Timing av insulin før måltider hver dag (TIME)

Data:

Begrunnelsen for tidspunkt for administrering av insulin før måltid - Ved type 1-diabetes er svært lite, om noen, endogent insulin tilgjengelig for å håndtere karbohydratmengden som veldig raskt kommer inn i sirkulasjonen etter starten av et måltid. Hos ikke-diabetikere oppstår en kompleks rekke fysiologiske hendelser før spising (ofte kalt den cefaliske fasen av insulinsekresjon) som forbereder bukspyttkjertelen for umiddelbar frigjøring av forhåndsformet insulin når en måltidsrelatert økning i blodsukker oppstår. Denne raske insulinsekresjonen forbereder vevet (primært muskel og lever) til å ta opp glukose veldig raskt og dermed forhindre alvorlig hyperglykemi i postprandial tilstand. Siden betydelig absorpsjon av alle korttidsvirkende insuliner (f.eks. insulin lispro, aspart eller glulisin) fra subkutan vev ikke forekommer i 15 minutter etter injeksjon (26), denne forsinkelsen resulterer ofte i postprandial hyperglykemi. Hvis pasienten tilfeldigvis er hypoglykemisk før måltidet, kan denne forsinkelsen være fordelaktig, men hvis han/hun er hyperglykemisk, kan det oppstå alvorlig postprandial hyperglykemi. En rasjonal løsning på dette problemet ville være å time den korttidsvirkende insulininjeksjonen basert på blodsukkeret før måltidet, men bortsett fra vår ene pilotstudie som tar for seg denne strategien, har ingen klinisk studie blitt publisert som støtter denne tilnærmingen. Vår stipendsøknad er utformet for å rette opp denne mangelen og gi vitenskapelige data for å støtte dette tillegget til intensiv insulinbehandling.

Vi studerte effekten av Timing av en fast dose av hurtigvirkende insulin lispro (Humalog™) hos tolv type 1 diabetikere som alle ble gjort hyperglykemiske før et standardisert diabetisk måltid (11). I alle studiene forble insulindosen på 0,15 E/kg (~10 enheter) konstant og representerte en typisk dose brukt av type 1-diabetespasienter før et kveldsmåltid. Hver av de tolv diabetiske frivillige deltok i alle fire studiearmene (totalt 48 studier). Insulin lispro ble gitt på følgende tidspunkter: 1) 30 minutter før måltidet (-30 minutter), 2) 15 minutter før måltidet (-15 minutter), 3) ved måltidet (0 minutter), og 4) 15 minutter etter at måltidet ble påbegynt (+15 minutter). Som vist i figur 1, ble en normal postprandial glukoseekskursjon observert når insulinet ble tatt 15 minutter før måltidet. Ingen postprandial ekskursjon ble observert når insulinet ble tatt 30 minutter før måltidet. Dette er det ønskelige resultatet hos et hyperglykemisk individ. Av spesiell interesse er det faktum at når insulin lispro ble tatt rett ved måltid (som er det vanligste mønsteret hos pasienter med type 1-diabetes), ble signifikant postprandial hyperglykemi observert. Figur 2 viser den integrerte postprandiale glukoseekskursjonen (over og under baseline) over hele 5½ timers studien og gjenspeiler dataene i figur 1. Denne studien støtter sterkt injeksjon av insulin lispro minst 15 minutter før måltidet når hyperglykemi før måltid er tilstede.

For å være sikker på at absorpsjonen av insulin lispro ikke var forskjellig mellom de fire studiene, noe som kan forklare forskjellen i postprandial glukoseekskursjon; vi målte nivåer av fritt insulin under alle fire forskningsstudiene. Som vist i figur 3, når insulinekskursjonskonsentrasjonene er lagt over hverandre for hver studie, oppsto ingen forskjell i insulinabsorpsjon mellom de fire insulinadministrasjonsprotokollene. Disse dataene støtter sterkt konseptet om at tidspunktet for insulininjeksjonen før måltidet har stor effekt på glukosekinetikken etter et måltid. Bruk av timing i et intensivt insulinbehandlingsregime bør ha en stor gunstig effekt for å undertrykke postprandial hyperglykemi og redusere A1C.

Studere design:

Den foreslåtte studien vil være en dobbeltblind, randomisert kontrollert studie med omtrent åtte måneders varighet per pasient. De frivillige vil bli screenet og deretter randomisert til enten en tidsprotokoll (fortsetter med intensiv insulinbehandling) eller fortsetter sin vanlige intensive insulinterapi. Alle frivillige vil bruke kontinuerlig glukosemåling annenhver måned for å gi data om omfanget av postprandial hyperglykemi og forekomsten av hypoglykemi.

Insulintimingalgoritme:

Basert på våre foreløpige data (24), vil vi bruke følgende algoritme for å time insulinadministrasjonsdosen før måltid: 1) blodsukker før måltid >250 mg/dl = ta insulin 30 minutter før måltidet, 2) blodsukker før måltid mellom 250 og 150 mg/dl = ta insulin 15 minutter før måltidets start, 3) blodsukker før måltid mellom 150 og 75 mg/dl = ta insulin ved starten av måltidet, og 4) blodsukker før måltid < 75 = ta insulin 15 min etter starten av måltidet. Deltakerne vil forbli på sitt nåværende insulin for å avgjøre om timingalgoritmen faktisk er effektiv. Fordelene med denne algoritmen er at den er veldig lett å huske og praktisk for den typiske pasienten med type 1 diabetes. Den er designet for å holde glukosen mellom 100 mg/dl og 150 mg/dl. Det vil redusere den postprandiale glukoseekskursjonen når det er mest nødvendig, dvs. når glukosen før måltidet er unormalt høy og forhindre hypoglykemi når glukosen før måltidet er lav.

Statistisk vurdering

Effektanalyse:

Pilotdataene våre er de eneste tilgjengelige dataene i litteraturen som vurderer effekten av timing av den korttidsvirkende insulindosen før måltidet. Som beskrevet ovenfor var denne pilotstudien kortsiktig, så den inkluderte ingen vurdering av endringer i A1C. Siden A1C er det primære endepunktet i den foreslåtte studien, måtte vi estimere endringen i A1C som ville ha skjedd med endringene vi observerte i den integrerte postprandiale ekskursjonen (figur 1 ovenfor). Forutsatt at den postprandiale glukoseekskursjonen er ansvarlig for 50 % av A1C-verdien (over normalkonsentrasjonen på 5,5 %), som er estimert hos type 1 diabetespasienter (16,17), så var variansen og gjennomsnittlig endring i integrert glukoseekskursjon. brukes til å estimere endringen i A1C som kan forventes i den foreslåtte studien. Fra disse dataene beregnet vi at en forbedring av A1C på 1 % (forskjellen i A1C mellom kontrollarm A og intervensjonsarm B ville kreve 16 forsøkspersoner per gruppe for å gi en kraft på 90 % for å oppdage denne forskjellen ved en p<0,01 . For å kontrollere for en maksimal frafallsrate på 20 %, vil vi rekruttere og randomisere totalt 40 frivillige for hver gruppe (totalt 80 forsøkspersoner).

Dataanalyse:

Det primære endepunktet for denne studien vil være forskjellen i A1C-nivåer mellom eksperimentell arm A (frivillige som ikke bruker timing) og gruppe B (frivillige som bruker timing). Denne sammenligningen vil gi nettoeffekten av Timing og det direkte målet på endringen i postprandial hyperglykemi. I tillegg vil det bli gjort flere delanalyser. Denne sammenligningen vil kontrollere for eventuelle positive effekter som kontinuerlig glukosemåling kan ha på A1C. I tillegg vil vi integrere området under den fem timers postprandiale glukosekurven som gitt hver dag av data for kontinuerlig glukoseovervåking for dagens primære måltid (som oppgitt av pasienten - vanligvis kveldsmat). Disse dataene vil gi en mekanisme for enhver observert forbedring i A1C. Til slutt, som en indirekte vurdering av endringer i postprandial hyperglykemi, vil endringer i 1,5-anhydroglucitol (Glycomark™) måles hver måned. Vi vil bruke en "intensjon om å behandle analyse" for å analysere dataene som er oppnådd. Analyse av data vil bli gjort ved hjelp av NCSS dataprogramvare (42).

Klinisk betydning:

Hvis pilotstudien vår blir validert av den foreslåtte randomiserte kliniske studien i denne stipendsøknaden, vil en ny parameter for kontroll av postprandial glukose bli tilgjengelig for pasienten med type 1 diabetes. Til dags dato har ikke dette konseptet blitt brukt av helsepersonell fordi ingen har vist at Timing vil resultere i en reduksjon av A1C. Vår foreslåtte tilskuddssøknad er utformet for å innhente dataene som vil gjøre bruken av Timing til en integrert del av en glukosekontrollalgoritme. Resultatene våre er ikke begrenset til pasienter med type 1-diabetes som bruker insulin lispro siden alle de korttidsvirkende insulinanalogene viser omtrent samme absorpsjonsinsulinprofil (26). Deltakerne vil forbli på sitt nåværende insulinregime. Hvis hypotesen vår bevises riktig, dvs. at riktig tidspunkt for insulinbolus før måltid vil redusere A1C med gjennomsnittlig 1 % hos type 1-diabetikere med A1C-er mellom 7,0 % og 9,0 %, så ifølge data generert av diabetesen. Kontroll- og komplikasjonsforsøk, vil en betydelig reduksjon i de mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjonene ved diabetes forekomme. I tillegg vil en vellykket gjennomføring av denne studien gi en stimulans til å undersøke tidspunktet for insulin før måltidet hos andre grupper av diabetespasienter, inkludert type 2-diabetespasienter på insulinbehandling, gravide kvinner med svangerskapsdiabetes og barn med type 1-diabetes. Til slutt, i denne tiden med stadige økninger i helsekostnader, vil inkluderingen av Timing ikke legge til noen ekstra økonomiske kostnader til diabetikerpasientens intensive insulinbehandlingsregime.