Tempistica dell'insulina prima dei pasti tutti i giorni (TIME)

Dati:

Il razionale per la tempistica della somministrazione di insulina prima dei pasti - Nel diabete di tipo 1, è disponibile pochissima o nessuna insulina endogena per gestire il carico di carboidrati che entra molto rapidamente in circolo dopo l'inizio di un pasto. Negli individui non diabetici, prima di mangiare si verifica una complessa serie di eventi fisiologici (spesso chiamata fase cefalica della secrezione di insulina) che prepara il pancreas al rilascio immediato di insulina preformata quando si verifica un aumento della glicemia correlato al pasto. Questa rapida secrezione di insulina prepara i tessuti (principalmente muscoli e fegato) ad assorbire il glucosio molto rapidamente e quindi a prevenire una grave iperglicemia nello stato postprandiale. Poiché l'assorbimento significativo di tutte le insuline a breve durata d'azione (ad es. insulina lispro, aspart o glulisina) dal tessuto sottocutaneo non si verifica per 15 minuti dopo l'iniezione (26), questo ritardo si traduce spesso in iperglicemia postprandiale. Se il paziente è ipoglicemico prima del pasto, questo ritardo può essere vantaggioso, ma se è iperglicemico, può verificarsi una grave iperglicemia postprandiale. Una soluzione razionale a questo problema sarebbe quella di programmare l'iniezione di insulina a breve durata d'azione basata sulla glicemia preprandiale, ma a parte il nostro studio pilota che affronta questa strategia, nessuno studio clinico è stato pubblicato a sostegno di questo approccio. La nostra domanda di sovvenzione è progettata per correggere questa carenza e fornire i dati scientifici per supportare questa aggiunta alla terapia insulinica intensiva.

Abbiamo studiato l'effetto del cronometraggio di una dose fissa di insulina lispro ad azione rapida (Humalog™) in dodici soggetti diabetici di tipo 1 che erano tutti iperglicemici prima di un pasto standardizzato per diabetici (11). In tutti gli studi, la dose di insulina di 0,15U/kg (~10 unità) è rimasta costante e rappresentava una dose tipica utilizzata dai pazienti diabetici di tipo 1 prima di un pasto serale. Ciascuno dei dodici volontari diabetici ha partecipato a tutti e quattro i bracci dello studio (48 studi totali). L'insulina lispro è stata somministrata ai seguenti orari: 1) 30 minuti prima dell'ora del pasto (-30 minuti), 2) 15 minuti prima dell'ora del pasto (-15 minuti), 3) durante il pasto (0 minuti) e 4) 15 minuti dopo l'inizio del pasto (+15 minuti). Come mostrato nella Figura 1, è stata osservata una normale escursione glicemica postprandiale quando l'insulina è stata assunta 15 minuti prima del pasto. Nessuna escursione postprandiale è stata osservata quando l'insulina è stata assunta 30 minuti prima del pasto. Questo è il risultato desiderabile in un individuo iperglicemico. Di particolare interesse è il fatto che quando l'insulina lispro è stata assunta proprio all'ora dei pasti (che è il modello più comune nei pazienti diabetici di tipo 1), è stata osservata una significativa iperglicemia postprandiale. La Figura 2 fornisce l'escursione glicemica postprandiale integrata (sopra e sotto il basale) durante l'intero studio di 5 ore e mezza e riflette i dati nella Figura 1. Questo studio supporta fortemente l'iniezione di insulina lispro almeno 15 minuti prima del pasto quando è presente iperglicemia preprandiale.

Per essere certi che l'assorbimento di insulina lispro non fosse diverso tra i quattro studi che potrebbero spiegare la differenza nell'escursione glicemica postprandiale; abbiamo misurato i livelli di insulina libera durante tutti e quattro gli studi di ricerca. Come mostrato nella Figura 3, quando le concentrazioni di escursione insulinica sono sovrapposte l'una all'altra per ciascuno studio, non si è verificata alcuna differenza nell'assorbimento di insulina tra i quattro protocolli di somministrazione di insulina. Questi dati supportano fortemente il concetto che la tempistica dell'iniezione di insulina prima del pasto ha un effetto importante sulla cinetica del glucosio dopo un pasto. L'utilizzo del timing in un regime di terapia insulinica intensiva dovrebbe avere un importante effetto benefico nella soppressione dell'iperglicemia postprandiale e nella riduzione dell'A1C.

Disegno dello studio:

Lo studio proposto sarà uno studio controllato randomizzato in doppio cieco della durata di circa otto mesi per paziente. I volontari verranno sottoposti a screening e quindi randomizzati a un protocollo di sincronizzazione (continuando con il loro regime di terapia insulinica intensiva) o continuando la loro consueta terapia insulinica intensiva. Tutti i volontari utilizzeranno il monitoraggio continuo del glucosio ogni due mesi per fornire dati sull'entità dell'iperglicemia postprandiale e sull'incidenza dell'ipoglicemia.

Algoritmo di temporizzazione dell'insulina:

Sulla base dei nostri dati preliminari (24), utilizzeremo il seguente algoritmo per programmare la dose di somministrazione di insulina preprandiale: 1) glicemia preprandiale >250 mg/dl = assumere insulina 30 minuti prima del pasto, 2) glicemia preprandiale tra 250 e 150 mg/dl = assumere insulina 15 minuti prima dell'inizio del pasto, 3) glicemia preprandiale tra 150 e 75 mg/dl = assumere insulina all'inizio del pasto, e 4) glicemia preprandiale < 75 = assumere insulina 15 min dopo l'inizio del pasto. I partecipanti rimarranno sulla loro attuale insulina per determinare se l'algoritmo di temporizzazione è effettivamente efficace. I vantaggi di questo algoritmo sono che è molto facile da ricordare e pratico per il tipico paziente con diabete di tipo 1. È progettato per mantenere il glucosio tra 100 mg/dl e 150 mg/dl. Ridurrà l'escursione glicemica postprandiale quando è più necessaria, cioè quando la glicemia preprandiale è anormalmente alta e preverrà l'ipoglicemia quando la glicemia preprandiale è bassa.

Valutazione statistica

Analisi di potenza:

I nostri dati pilota sono gli unici dati disponibili in letteratura che valutano l'effetto della tempistica della dose pre-prandiale di insulina a breve durata d'azione. Come spiegato sopra, questo studio pilota era a breve termine, quindi non includeva alcuna valutazione dei cambiamenti nell'A1C. Poiché l'A1C è l'endpoint primario nello studio proposto, abbiamo dovuto stimare il cambiamento di A1C che si sarebbe verificato con i cambiamenti che abbiamo osservato nell'escursione postprandiale integrata (figura 1 sopra). Supponendo che l'escursione glicemica postprandiale sia responsabile del 50% del valore di A1C (al di sopra della concentrazione normale del 5,5%) come è stato stimato nei pazienti diabetici di tipo 1 (16,17), allora la varianza e la variazione media dell'escursione glicemica integrata sono state utilizzato per stimare la variazione di A1C che ci si aspetterebbe nello studio proposto. Da questi dati, abbiamo calcolato che un miglioramento di A1C dell'1% (la differenza di A1C tra il braccio di controllo A e il braccio di intervento B richiederebbe che 16 soggetti per gruppo fornissero una potenza del 90% per rilevare questa differenza a p<0,01 . Al fine di controllare un tasso di abbandono massimo del 20%, recluteremo e randomizzeremo un totale di 40 volontari per ciascun gruppo (per un totale di 80 soggetti).

Analisi dei dati:

L'endpoint primario di questo studio sarà la differenza nei livelli di A1C tra il braccio sperimentale A (volontari che non utilizzano il tempo) e il gruppo B (volontari che utilizzano il tempo). Questo confronto fornirà l'effetto netto del Timing e la misura diretta del cambiamento nell'iperglicemia postprandiale. Inoltre, verranno effettuate diverse analisi secondarie. Questo confronto controllerà eventuali effetti positivi che il monitoraggio continuo del glucosio può avere sull'A1C. Inoltre, integreremo l'area sotto la curva glicemica postprandiale di cinque ore fornita ogni giorno dai dati di monitoraggio continuo del glucosio per il pasto principale della giornata (come dichiarato dal paziente, solitamente la cena). Questi dati forniranno un meccanismo di qualsiasi miglioramento dell'A1C osservato. Infine, come valutazione indiretta dei cambiamenti nell'iperglicemia postprandiale, saranno misurati ogni mese i cambiamenti nell'1,5-anidroglucitolo (Glycomark™). Utilizzeremo una "analisi dell'intenzione di trattare" per analizzare i dati ottenuti. L'analisi dei dati verrà effettuata utilizzando il software per computer NCSS (42).

Importanza clinica:

Se il nostro studio pilota sarà convalidato dalla sperimentazione clinica randomizzata proposta in questa domanda di sovvenzione, un nuovo parametro per il controllo del glucosio postprandiale diventerà disponibile per il paziente con diabete di tipo 1. Ad oggi, questo concetto non è stato utilizzato dagli operatori sanitari perché nessuno ha dimostrato che il Timing si tradurrà in una riduzione dell'A1C. La nostra domanda di sovvenzione proposta è progettata per ottenere i dati che renderanno l'uso del Timing parte integrante di un algoritmo di controllo del glucosio. I nostri risultati non sono limitati ai pazienti diabetici di tipo 1 che utilizzano l'insulina lispro poiché tutti gli analoghi dell'insulina a breve durata d'azione presentano approssimativamente lo stesso profilo di assorbimento dell'insulina (26), i partecipanti manterranno il loro attuale regime insulinico. Se la nostra ipotesi si dimostrasse corretta, cioè che il Timing corretto del bolo di insulina preprandiale ridurrà l'A1C in media dell'1% nei soggetti diabetici di tipo 1 con A1C tra il 7,0% e il 9,0%, allora secondo i dati generati dal Diabetes Control and Complications Trial, si verificherà una significativa riduzione delle complicanze microvascolari e macrovascolari del diabete. Inoltre, il completamento con successo di questo studio fornirà uno stimolo per esaminare la tempistica dell'insulina preprandiale in altri gruppi di pazienti diabetici, compresi i pazienti diabetici di tipo 2 in terapia insulinica, le donne in gravidanza con diabete gestazionale e i bambini con diabete di tipo 1. Infine, in quest'epoca di continui aumenti dei costi sanitari, l'inclusione del Timing non aggiungerà alcun costo finanziario aggiuntivo al regime di terapia insulinica intensiva del paziente diabetico.