每天饭前打胰岛素的时间 (TIME)

数据：

餐前胰岛素给药时间的基本原理 - 在 1 型糖尿病中，很少（如果有的话）内源性胰岛素可用于处理碳水化合物负荷，碳水化合物负荷在用餐开始后很快进入循环。 在非糖尿病个体中，进食前会发生一系列复杂的生理事件（通常称为胰岛素分泌的头阶段），当任何与膳食相关的血糖升高发生时，胰腺会准备好立即释放预先形成的胰岛素。 这种快速的胰岛素分泌使组织（主要是肌肉和肝脏）准备好非常迅速地吸收葡萄糖，从而防止餐后状态下的严重高血糖症。 由于所有短效胰岛素（例如 皮下组织的赖脯胰岛素、门冬胰岛素或谷赖胰岛素）在注射后 15 分钟内不会出现 (26)，这种延迟通常会导致餐后高血糖。 如果患者恰好在餐前低血糖，这种延迟可能是有利的，但如果他/她高血糖，则可能导致严重的餐后高血糖。 解决这个问题的一个基本原理是根据餐前血糖来确定短效胰岛素注射的时间，但除了我们针对这一策略的一项试点研究外，还没有发表支持这种方法的临床研究。 我们的拨款申请旨在纠正这一缺陷，并提供科学数据来支持强化胰岛素治疗。

我们在 12 名 1 型糖尿病受试者中研究了定时固定剂量速效赖脯胰岛素 (Humalog™) 的效果，这些受试者在标准化糖尿病餐前都出现高血糖 (11)。 在所有研究中，0.15U/kg（~10 单位）的胰岛素剂量保持不变，代表 1 型糖尿病患者在晚餐前使用的典型剂量。 十二名糖尿病志愿者中的每一个都参与了所有四个研究组（总共 48 个研究）。 在以下时间给予赖脯胰岛素：1) 进餐前 30 分钟（-30 分钟），2) 进餐前 15 分钟（-15 分钟），3) 进餐时（0 分钟），以及4) 用餐开始后 15 分钟（+15 分钟）。 如图 1 所示，当在餐前 15 分钟服用胰岛素时，观察到正常的餐后血糖波动。 当在餐前 30 分钟服用胰岛素时，没有观察到餐后漂移。 这是高血糖个体的理想结果。 特别有趣的是，当赖脯胰岛素在进餐时间服用时（这是 1 型糖尿病患者最常见的模式），观察到明显的餐后高血糖症。 图 2 提供了整个 5½ 小时研究的综合餐后血糖偏移（高于和低于基线），并反映了图 1 中的数据。 该研究强烈支持存在餐前高血糖时至少在餐前 15 分钟注射赖脯胰岛素。

确定赖脯胰岛素的吸收在四项研究之间没有差异，这可能是餐后血糖波动差异的原因；我们在所有四项研究中测量了游离胰岛素水平。 如图 3 所示，当每项研究的胰岛素偏移浓度相互叠加时，四种胰岛素给药方案之间的胰岛素吸收没有差异。 该数据强烈支持餐前胰岛素注射时间对餐后葡萄糖动力学有重大影响的概念。 在强化胰岛素治疗方案中使用定时应该具有抑制餐后高血糖和降低 A1C 的主要有益效果。

学习规划：

拟议的研究将是一项双盲、随机对照试验，每位患者持续约八个月。 将对志愿者进行筛选，然后随机分配到计时方案（继续他们的强化胰岛素治疗方案）或继续他们通常的强化胰岛素治疗。 所有志愿者将每隔一个月使用一次连续血糖监测，以提供有关餐后高血糖程度和低血糖发生率的数据。

胰岛素计时算法：

根据我们的初步数据 (24)，我们将利用以下算法来确定餐前胰岛素给药剂量的时间：1) 餐前血糖 >250 mg/dl = 餐前 30 分钟服用胰岛素，2) 餐前血糖介于 250 和150 mg/dl = 进餐前 15 分钟服用胰岛素，3) 餐前血糖在 150 至 75 mg/dl 之间 = 进餐开始时服用胰岛素，以及 4) 餐前血糖 < 75 = 服用胰岛素 15用餐开始后分钟。 参与者将继续使用他们目前的胰岛素，以确定计时算法是否确实有效。 该算法的优点是非常容易记忆，对于典型的 1 型糖尿病患者非常实用。 它旨在将葡萄糖保持在 100 mg/dl 和 150 mg/dl 之间。 它会在最需要时减少餐后血糖波动，即当餐前葡萄糖异常高时，并在餐前葡萄糖低时防止低血糖。

统计评估

功耗分析：

我们的试点数据是文献中唯一可用的评估餐前短效胰岛素剂量时间影响的数据。 如上所述，这项试点研究是短期的，因此不包括对 A1C 变化的任何评估。 由于 A1C 是拟议研究的主要终点，我们必须估计 A1C 的变化会随着我们在综合餐后偏移中观察到的变化而发生（上图 1）。 假设餐后葡萄糖偏移占 A1C 值的 50%（高于 5.5% 的正常浓度），正如在 1 型糖尿病患者中所估计的那样 (16,17)，则综合葡萄糖偏移的方差和平均变化为用于估计拟议研究中预期的 A1C 变化。 根据这些数据，我们计算出 A1C 提高 1%（A 组控制组和 B 组干预组之间的 A1C 差异需要每组 16 名受试者提供 90% 的功效来检测这种差异，p<0.01 . 为了控制 20% 的最大退出率，我们将为每组招募和随机分配总共 40 名志愿者（总共 80 名受试者）。

数据分析：

本研究的主要终点是实验组 A（未使用 Timing 的志愿者）和 B 组（使用 Timing 的志愿者）之间 A1C 水平的差异。 这种比较将提供时间的净效应和餐后高血糖变化的直接测量。 此外，还将进行一些子分析。 这种比较将控制连续血糖监测可能对 A1C 产生的任何积极影响。 此外，我们将根据每日正餐（如患者所述 - 通常是晚餐）的连续血糖监测数据提供的餐后五小时血糖曲线下面积进行整合。 该数据将提供观察到的 A1C 任何改善的机制。 最后，作为餐后高血糖变化的间接评估，每月测量 1, 5-脱水葡萄糖醇 (Glycommark™) 的变化。 我们将利用“意向治疗分析”来分析获得的数据。 将使用 NCSS 计算机软件 (42) 进行数据分析。

临床重要性：

如果我们的试点研究通过本拨款申请中拟议的随机临床试验得到验证，则 1 型糖尿病患者将可以使用控制餐后血糖的新参数。 迄今为止，这一概念尚未被医疗保健提供者利用，因为没有人证明 Timing 会导致 A1C 降低。 我们提议的拨款申请旨在获取数据，这些数据将使 Timing 成为葡萄糖控制算法的一个组成部分。 我们的结果不限于使用赖脯胰岛素的 1 型糖尿病患者，因为所有短效胰岛素类似物都表现出大致相同的吸收胰岛素曲线 (26)，参与者将继续使用他们目前的胰岛素治疗方案。 如果我们的假设被证明是正确的，即正确的餐前胰岛素推注时间将使 A1C 介于 7.0% 和 9.0% 之间的 1 型糖尿病患者的 A1C 平均降低 1%，那么根据糖尿病协会生成的数据控制和并发症试验表明，糖尿病的微血管和大血管并发症将显着减少。 此外，这项研究的成功完成将有助于检查其他糖尿病患者群体的餐前胰岛素给药时间，包括接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者、患有妊娠糖尿病的孕妇和患有 1 型糖尿病的儿童。 最后，在这个医疗保健成本持续增加的时代，Timing 的加入不会给糖尿病患者的强化胰岛素治疗方案增加任何额外的财务成本。