初期敗血症性ショックにおける輸液蘇生法 (PRECISE)

背景: 重度の敗血症と敗血症性ショックは、重症患者の最も一般的な死亡原因であり、集中治療室 (ICU) への入院の約 10%、全入院の 3% を占めています。 何十年にもわたる治療研究にもかかわらず、敗血症性ショックによる死亡率は約 40 ～ 50% にとどまっています。 輸液蘇生は早期治療の不可欠な要素であり、血行動態の安定性を再確立するために、敗血症性ショックの最初の数時間に数リットルの輸液を投与することがあります。 流体の 2 つの主要なクラスには、プラズマのボリュームを拡張するクリスタロイドとコロイドが含まれます。

カナダでは、蘇生に使用される主な晶質液は生理食塩水と乳酸リンゲル液です。蘇生に使用される主なコロイド液は、ヒドロキシエチル スターチ (HES) とアルブミンです。 最近まで、この患者集団におけるコロイド液またはクリスタロイド液のいずれかによる利益または害を確認した無作為化対照（RCT）または系統的レビューはありませんでした。 2008 年に発表された RCT は、10% ペンタスターチ (HES 液) が、腎代替療法の要件によって定義される急性腎不全を引き起こすことを示しました。 対照的に、重度の敗血症の RCT からのサブグループ分析は、4% のアルブミン液が死亡を減らす可能性があることを示唆しています。 ただし、これらの仮説を生成する調査結果は、大規模な RCT のコンテキストで確認する必要があります。

敗血症におけるアルブミンの潜在的な保護効果の潜在的な生物学的メカニズムを理解するために設計された観察的メカニズム研究は限られています。 さらに、臨床試験の設定における機構データが不足しています。 PRECISE パイロット RCT (敗血症性ショックが疑われる早期の管理のための輸液蘇生法としての 5% アルブミン vs 通常の生理食塩水) は、早期敗血症性ショックにおけるアルブミンの生物学的メカニズムを理解し、大規模な RCT に備えて実現可能性の問題を調査するのに役立ちます。

研究仮説: 初期の敗血症性ショックにおける通常の生理食塩水と比較して、5% アルブミンによる蘇生は、以下の生物学的メカニズムを通じてその保護効果の一部を発揮する可能性があるという仮説を立てています: 1) トロンビン生成の制限、2) 内因性プロテイン C および活性化プロテイン C のサポートAPC) 生成、3) 全身性炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの産生を制限し、抗炎症能を有するサイトカインおよびケモカインの産生をサポートすること、および 4) 敗血症血漿が好中球細胞外トラップ (NET) を生成する能力を低下させること。

研究デザイン/設定: カナダの 6 つのアカデミック センターで実施された多施設ランダム化比較試験。

参加者: この研究には、救急部門 (ED) および集中治療室 (ICU) から早期に敗血症性ショックが疑われると特定された 50 人の成人患者が登録されます。 患者は、低血圧であるか昇圧剤を必要とする必要があり、全身性炎症反応症候群の基準が少なくとも 2 つあり、他の形態のショック (例えば、心原性、閉塞性、または出血性ショック) がなく、重度の敗血症または敗血症性ショックのために ICU に入院したことがない最初の降圧イベントから 8 時間以内に、少なくとも 1 リットルの晶質液と 250 ml を超えないコロイド液を摂取する。

介入: 参加者は 2 つのアームのうちの 1 つにランダムに割り当てられます。 患者、家族、臨床医、および研究者は、投与される液体 (5% アルブミンまたは 0.9% 生理食塩水) を知らされません。 輸液蘇生は、無作為化の直後に開始され、最初の 7 日間、または ICU または ED からの退院まで (退院が早ければ) 続きます。 血液と尿は無作為に採取され、その後 6、12、24、72 時間、および 7 日後に採取されます。 試験液は、500 ml の液体チャレンジとして、できるだけ迅速に投与されます。 他のすべてのケアの共同介入は、研究期間中にプロトコル化または義務付けられません。

主な結果の測定: 主要な結果は、72 時間でのトロンビン生成と、7 日でのプロテイン C および APC レベルの比較です。 副次的な結果には、血中および尿中の炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルの比較が含まれます。 その他の臨床転帰には、ICU、病院、および 30 日での死亡率、ICU および病院での滞在期間、臓器不全の発症、および臓器補助の必要性 (人工呼吸器および腎代替療法を必要とする日数によって定義される) が含まれます。患者募集の観点から測定された実現可能性。

治験チーム: 治験は 3 人の主任治験責任医師 (Lauralyn McIntyre、Alison Fox-Robichaud、および Alan Tinmouth) が主導し、治験のすべての側面について責任を負います。 彼らは、血液学、輸血医学、基礎科学、救命救急における臨床試験の専門知識を持っています。 私たちのチームには、ICU の共同研究者 (Dr. ローリン・マッキンタイア、ジョー・パグリアレロ、アナンド・クマール、ショーン・バグショー、アリソン・フォックス＝ロビショー、アレクシス・タージョン)、ED (Dr. Ian Stiell、Brian Rowe、Andrew Worster、Marcel Emond)、および ICU/ED (Dr. Robert Green、David Easton) は、各参加施設で臨床チャンピオンとして行動します。 多くの共同研究者は、多施設RCTの実施において豊富な経験を持っています（Drs. ポール・ヒーバート、デボラ・クック、ディーン・ファーガソン、ジョン・マーシャル、イアン・スティエル、ブライアン・ロウ、サイモン・フィンファー、アラン・ティンマウス、ローリン・マッキンタイア）。 トランスレーショナル共同調査チームには、敗血症の病態生理学の専門知識を持つ救命救急医が含まれています (Drs. アリソン・フォックス・ロビショー、ポール・クベス、パトリシア・リアウ、アナンド・クマール、ジョン・マーシャル、タオ・ルイ、クラウディオ・マーティン)。

調査結果の重要性: PRECISE パイロット RCT の結果は、初期の敗血症性ショック蘇生における 5% アルブミンの有益な効果の生物学的根拠を提供する可能性があります。 生物学的根拠が確認された場合、この研究は、実現可能性を判断するための重要な情報も提供し、敗血症性ショックの蘇生におけるアルブミンの決定的な第 III 相試験の設計を支援します。