Rianimazione fluida nello shock settico precoce (PRECISE)

Sfondo: La sepsi grave e lo shock settico sono le cause più comuni di mortalità tra i pazienti critici e rappresentano circa il 10% dei ricoveri in unità di terapia intensiva (ICU) e il 3% di tutti i ricoveri in ospedale. Nonostante decenni di indagini terapeutiche, la mortalità per shock settico è rimasta a circa il 40-50%. La rianimazione con liquidi è parte integrante del trattamento precoce, poiché nelle prime ore di shock settico possono essere somministrati diversi litri di liquidi nel tentativo di ristabilire la stabilità emodinamica. Le due classi principali di fluidi che espandono il volume plasmatico includono cristalloidi e colloidi.

In Canada, i principali fluidi cristalloidi utilizzati per la rianimazione sono la normale soluzione fisiologica e il ringer lattato; i principali fluidi colloidali utilizzati per la rianimazione sono gli amidi idrossietilici (HES) e l'albumina. Fino a poco tempo fa, nessuna revisione randomizzata controllata (RCT) o sistematica aveva confermato benefici o danni con fluidi colloidali o cristalloidi in questa popolazione di pazienti. Un RCT pubblicato nel 2008 ha dimostrato che il 10% di pentastarch (fluido HES) provoca insufficienza renale acuta definita dal requisito della terapia renale sostitutiva. Al contrario, un'analisi di sottogruppo da un RCT di sepsi grave suggerisce che il 4% di albumina liquida può ridurre la morte. Tuttavia, questi risultati che generano ipotesi richiedono conferma nel contesto di un ampio RCT.

Esistono studi meccanicistici osservazionali limitati progettati per comprendere i potenziali meccanismi biologici per i potenziali effetti protettivi dell'albumina nella sepsi. Inoltre, mancano dati meccanicistici nell'ambito della sperimentazione clinica. L'RCT pilota PRECISE (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for the Management of Early Suspected Septic Shock) aiuterà a comprendere i meccanismi biologici dell'albumina nello shock settico precoce ed esplorerà i problemi di fattibilità in preparazione di un ampio RCT.

Ipotesi di studio: ipotizziamo che la rianimazione con albumina al 5% rispetto alla soluzione salina normale nello shock settico precoce possa esercitare alcuni dei suoi effetti protettivi attraverso i seguenti meccanismi biologici: 1) limitazione della generazione di trombina, 2) supporto della proteina C endogena e della proteina C attivata ( generazione di APC), 3) limitazione della produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie sistemiche e supporto della produzione di citochine e chemochine con potenziale antinfiammatorio e 4) riduzione della capacità del plasma settico di generare trappole extracellulari di neutrofili (NET).

Disegno/impostazione dello studio: uno studio controllato randomizzato multicentrico condotto in 6 centri accademici canadesi.

Partecipanti: Lo studio arruolerà 50 pazienti adulti identificati con sospetto shock settico precoce dal dipartimento di emergenza (DE) e dall'unità di terapia intensiva (ICU). I pazienti devono essere ipotesi o richiedere agenti vasopressori, avere almeno 2 criteri di sindrome da risposta infiammatoria sistemica e non avere altre forme di shock (ad es. shock cardiogeno, ostruttivo o emorragico) e nessun precedente ricovero in terapia intensiva per sepsi grave o shock settico dopo ricevere almeno 1 litro di cristalloide e non più di 250 ml di fluido colloidale entro 8 ore dal primo evento ipotensivo.

Interventi: i partecipanti verranno assegnati in modo casuale a 1 di 2 bracci. Pazienti, famiglie, medici e personale di ricerca saranno accecati dal fluido somministrato (albumina al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%). La rianimazione con fluidi inizierà immediatamente dopo la randomizzazione e continuerà per i primi 7 giorni o fino alla dimissione dall'unità di terapia intensiva o dal pronto soccorso se ciò si verifica prima. Il sangue e l'urina saranno raccolti alla randomizzazione e poi a 6, 12, 24, 72 ore e 7 giorni dopo. Il fluido dello studio verrà somministrato il più rapidamente possibile con 500 ml di fluidi. Tutti gli altri co-interventi di cura non saranno protocollati o obbligatori durante il periodo di studio.

Principali misure di esito: l'esito primario è un confronto tra la generazione di trombina a 72 ore e i livelli di proteina C e APC a 7 giorni. Gli esiti secondari includono un confronto dei livelli infiammatori di citochine e chemochine nel sangue e nelle urine. Altri esiti clinici includeranno la mortalità in terapia intensiva, in ospedale e a 30 giorni, la durata della degenza in terapia intensiva e in ospedale, lo sviluppo di insufficienza d'organo e la necessità di supporto dell'organo (definito dal numero di giorni che richiedono ventilazione meccanica e terapia renale sostitutiva) e fattibilità misurata in termini di reclutamento dei pazienti.

Trial Team: il processo sarà guidato da 3 investigatori primari (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud e Alan Tinmouth), che avranno la responsabilità di tutti gli aspetti del processo. Hanno esperienza in ematologia, medicina trasfusionale, scienza di base e studi clinici in terapia intensiva. Il nostro team comprende co-investigatori dell'ICU (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Dott. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) e ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton) che fungeranno da campioni clinici in ogni sito partecipante. Molti co-ricercatori hanno una vasta esperienza nella conduzione di RCT multicentrici (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Il team co-investigativo traslazionale comprende medici di terapia intensiva con esperienza nella fisiopatologia della sepsi (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui e Claudio Martin).

Significato dei risultati: i risultati del nostro RCT pilota PRECISE possono fornire un razionale biologico per un effetto benefico dell'albumina al 5% nella rianimazione precoce da shock settico. Se viene confermato un razionale biologico, lo studio fornirà anche informazioni essenziali per determinare la fattibilità e aiutare la progettazione di uno studio definitivo di fase III dell'albumina nella rianimazione dello shock settico.