Væskegjenoppliving ved tidlig septisk sjokk (PRECISE)

Bakgrunn: Alvorlig sepsis og septisk sjokk er de vanligste årsakene til dødelighet blant kritisk syke pasienter og utgjør ca. 10 % av innleggelsene på intensivavdelingen (ICU) og 3 % av alle innleggelser på sykehus. Til tross for flere tiår med terapeutisk undersøkelse, har dødeligheten av septisk sjokk holdt seg på omtrent 40-50 %. Væskegjenoppliving er en integrert komponent i tidlig behandling, da flere liter væske kan administreres i løpet av de første timene med septisk sjokk i et forsøk på å gjenopprette hemodynamisk stabilitet. De to hovedklassene av væske utvider plasmavolumet inkluderer krystalloider og kolloider.

I Canada er de viktigste krystalloide væskene som brukes til gjenopplivning normalt saltvann og ringerlaktat; de viktigste kolloidvæskene som brukes til gjenopplivning er hydroksyetylstivelse (HES) og albumin. Inntil nylig hadde ingen randomisert kontrollert (RCT) eller systematisk oversikt bekreftet fordel eller skade med verken kolloidale eller krystalloide væsker i denne pasientpopulasjonen. En RCT publisert i 2008 viste at 10 % penta stivelse (HES-væske) forårsaker akutt nyresvikt definert av kravet om nyreerstatningsterapi. Derimot antyder en undergruppeanalyse fra en RCT av alvorlig sepsis at 4 % albuminvæske kan redusere døden. Imidlertid krever disse hypotese-genererende funnene bekreftelse i sammenheng med en stor RCT.

Det er begrensede observasjonsmekanistiske studier designet for å forstå de potensielle biologiske mekanismene for albumins potensielle beskyttende effekter ved sepsis. Dessuten mangler mekanistiske data i kliniske forsøk. PRECISE pilot-RCT (Fem prosent albumin versus normal saltvann som væskegjenopplivningsstrategier for håndtering av tidlig mistenkt septisk sjokk) vil bidra til å forstå de biologiske mekanismene til albumin ved tidlig septisk sjokk og utforske gjennomførbarhetsproblemer som forberedelse til en stor RCT.

Studiehypoteser: Vi antar at gjenoppliving med 5 % albumin sammenlignet med normalt saltvann i tidlig septisk sjokk kan utøve noen av sine beskyttende effekter gjennom følgende biologiske mekanismer: 1) Begrense trombingenerering, 2) Støtte til endogent protein C og aktivert protein C ( APC) generasjon, 3) Begrense produksjonen av systemiske pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokiner og støtte produksjonen av cytokiner og kjemokiner med anti-inflammatorisk potensial, og 4) Redusere evnen til septisk plasma til å generere nøytrofile ekstracellulære feller (NET).

Studiedesign/setting: En randomisert kontrollert multisenterstudie utført i 6 kanadiske akademiske sentre.

Deltakere: Studien vil inkludere 50 voksne pasienter som er identifisert med tidlig mistanke om septisk sjokk fra akuttmottaket (ED) og intensivavdelingen (ICU). Pasienter må være hypotensive eller kreve vasopressorer, ha minst 2 systemisk inflammatorisk responssyndrom-kriterier, og har ingen annen form for sjokk (f.eks. kardiogent, obstruktivt eller hemorragisk sjokk) og ingen tidligere innleggelse på intensivavdeling for alvorlig sepsis eller septisk sjokk etter mottar minst 1 liter krystalloid og ikke mer enn 250 ml kolloidvæske innen 8 timer etter den første hypotensive hendelsen.

Intervensjoner: Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt 1 av 2 armer. Pasienter, familier, klinikere og forskningspersonell vil bli blindet for væsken som administreres (5 % albumin eller 0,9 % normalt saltvann). Væskegjenoppliving vil begynne umiddelbart etter randomisering og fortsette de første 7 dagene eller til utskrivning fra intensivavdelingen eller ED hvis dette skjer tidligere. Blod og urin vil bli samlet ved randomisering og deretter 6, 12, 24, 72 timer og 7 dager senere. Studievæske vil bli administrert så raskt som mulig som 500 ml væskeutfordringer. Alle andre co-intervensjoner av omsorg vil ikke bli protokollisert eller pålagt i løpet av studieperioden.

Hovedresultatmål: Det primære resultatet er en sammenligning av trombingenerering etter 72 timer, og protein C- og APC-nivåer etter 7 dager. Sekundære utfall inkluderer en sammenligning av inflammatoriske cytokin- og kjemokinnivåer i blod og urin. Andre kliniske utfall vil inkludere dødelighet på intensivavdeling, sykehus og ved 30 dager, liggetid på intensivavdeling og sykehus, utvikling av organsvikt og behov for organstøtte (definert av antall dager som krever mekanisk ventilasjon og nyreerstatningsterapi) og gjennomførbarhet målt i forhold til pasientrekruttering.

Prøveteam: Rettssaken vil bli ledet av 3 primæretterforskere (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud og Alan Tinmouth), som vil ha ansvar for alle aspekter av rettssaken. De har ekspertise innen hematologi, transfusjonsmedisin, grunnleggende vitenskap og kliniske studier innen kritisk omsorg. Teamet vårt inkluderer medetterforskere fra ICU (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) og ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton) som vil fungere som kliniske mestere på hvert deltakende sted. Mange medetterforskere har lang erfaring med gjennomføring av multisenter RCT (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Det translasjonelle co-etterforskningsteamet inkluderer kritiske leger med ekspertise innen sepsis patofysiologi (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui og Claudio Martin).

Betydningen av funn: Resultater fra vår NØYE pilot-RCT kan gi en biologisk begrunnelse for en gunstig effekt av 5 % albumin ved tidlig septisk sjokk-resuscitering. Hvis en biologisk begrunnelse bekreftes, vil studien også gi viktig informasjon for å bestemme gjennomførbarheten og hjelpe utformingen av en definitiv fase III-studie av albumin i gjenopplivning av septisk sjokk.