Væskegenoplivning ved tidlig septisk chok (PRECISE)

Baggrund: Alvorlig sepsis og septisk shock er de mest almindelige årsager til dødelighed blandt kritisk syge patienter og tegner sig for cirka 10 % af indlæggelserne på intensivafdelingen (ICU) og 3 % af alle indlæggelser på hospitalet. På trods af årtiers terapeutiske undersøgelser er dødeligheden af ​​septisk shock forblevet på ca. 40-50 %. Væskegenoplivning er en integreret del af tidlig behandling, da flere liter væske kan administreres i de første timer af septisk shock i et forsøg på at genetablere hæmodynamisk stabilitet. De to hovedklasser af væske udvider plasmavolumenet inkluderer krystalloider og kolloider.

I Canada er de vigtigste krystalloide væsker, der bruges til genoplivning, normalt saltvand og ringlaktat; de vigtigste kolloide væsker, der bruges til genoplivning, er hydroxyethylstivelse (HES) og albumin. Indtil for nylig havde ingen randomiseret kontrolleret (RCT) eller systematisk gennemgang bekræftet fordel eller skade med hverken kolloide eller krystalloide væsker i denne patientpopulation. En RCT offentliggjort i 2008 viste, at 10 % pentastivel (HES-væske) forårsager akut nyresvigt defineret af kravet om nyreudskiftningsterapi. I modsætning hertil antyder en undergruppeanalyse fra en RCT af svær sepsis, at 4% albuminvæske kan reducere døden. Disse hypotese-genererende fund kræver dog bekræftelse i forbindelse med en stor RCT.

Der er begrænsede observationsmekanistiske undersøgelser designet til at forstå de potentielle biologiske mekanismer for albumins potentielle beskyttende virkninger i sepsis. Desuden mangler mekanistiske data i de kliniske forsøgsmiljøer. PRECISE pilot-RCT (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for Management of Early Suspected Septic Shock) vil hjælpe med at forstå de biologiske mekanismer af albumin i tidligt septisk shock og udforske gennemførlighedsproblemer som forberedelse til en stor RCT.

Undersøgelseshypoteser: Vi antager, at genoplivning med 5 % albumin sammenlignet med normalt saltvand i tidligt septisk shock kan udøve nogle af dets beskyttende virkninger gennem følgende biologiske mekanismer: 1) Begrænsning af thrombindannelse, 2) Understøttelse af endogent protein C og aktiveret protein C ( APC) generation, 3) Begrænsning af produktionen af ​​systemiske pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner og understøttelse af produktionen af ​​cytokiner og kemokiner med anti-inflammatorisk potentiale, og 4) Reduktion af septisk plasmas evne til at generere neutrofile ekstracellulære fælder (NET).

Undersøgelsesdesign/indstilling: Et randomiseret kontrolleret multicenterforsøg udført i 6 canadiske akademiske centre.

Deltagere: Undersøgelsen vil inkludere 50 voksne patienter, der er identificeret med tidlig mistanke om septisk shock fra akutafdelingen (ED) og intensivafdelingen (ICU). Patienter skal være hypotensive eller have brug for vasopressorer, have mindst 2 kriterier for systemisk inflammatorisk responssyndrom og ikke have nogen anden form for shock (f.eks. kardiogent, obstruktivt eller hæmoragisk shock) og ingen tidligere indlæggelse på intensivafdeling for svær sepsis eller septisk shock efter modtager mindst 1 liter krystalloid og ikke mere end 250 ml kolloid væske inden for 8 timer efter den første hypotensive hændelse.

Interventioner: Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt 1 af 2 arme. Patienter, familier, klinikere og forskningspersonale vil blive blindet for den indgivne væske (5 % albumin eller 0,9 % normalt saltvand). Væskegenoplivning vil begynde umiddelbart efter randomisering og fortsætte i de første 7 dage eller indtil udskrivelse fra intensivafdelingen eller ED, hvis dette sker tidligere. Blod og urin vil blive opsamlet ved randomisering og derefter 6, 12, 24, 72 timer og 7 dage senere. Studievæske vil blive administreret så hurtigt som muligt, da 500 ml væske udfordres. Alle andre co-interventioner af pleje vil ikke blive protokolleret eller påbudt i løbet af undersøgelsesperioden.

Hovedresultatmål: Det primære resultat er en sammenligning af thrombingenerering efter 72 timer og protein C- og APC-niveauer efter 7 dage. Sekundære resultater omfatter en sammenligning af inflammatoriske cytokin- og kemokinniveauer i blodet og urinen. Andre kliniske udfald vil omfatte dødelighed på intensivafdeling, hospital og efter 30 dage, liggetid på intensivafdeling og hospital, udvikling af organsvigt og behov for organstøtte (defineret ved antallet af dage, der kræver mekanisk ventilation og nyreudskiftningsterapi) og gennemførlighed målt i forhold til patientrekruttering.

Forsøgsteam: Retssagen vil blive ledet af 3 primære efterforskere (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud og Alan Tinmouth), som vil have ansvaret for alle aspekter af retssagen. De har ekspertise inden for hæmatologi, transfusionsmedicin, grundlæggende videnskab og kliniske forsøg i kritisk pleje. Vores team inkluderer co-investigators fra ICU (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) og ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton), der vil fungere som kliniske mestre på hvert deltagende sted. Mange co-investigators har stor erfaring i udførelsen af ​​multicenter RCT'er (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Det translationelle co-undersøgelsesteam omfatter kritiske læger med ekspertise i sepsis patofysiologi (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui og Claudio Martin).

Betydning af fund: Resultater fra vores PRÆCISE pilot-RCT kan give et biologisk rationale for en gavnlig effekt af 5 % albumin ved tidlig septisk shock-genoplivning. Hvis et biologisk rationale bekræftes, vil undersøgelsen også give væsentlig information til at bestemme gennemførligheden og hjælpe med udformningen af ​​et endeligt fase III-forsøg med albumin til genoplivning af septisk shock.