早期感染性休克的液体复苏 (PRECISE)

背景：严重脓毒症和感染性休克是重症患者最常见的死亡原因，约占重症监护病房 (ICU) 入院人数的 10% 和所有入院人数的 3%。 尽管进行了数十年的治疗研究，感染性休克的死亡率仍保持在大约 40-50%。 液体复苏是早期治疗不可或缺的组成部分，因为在感染性休克的最初几个小时内可能会给予数升液体以试图重建血液动力学稳定性。 扩大血浆体积的两大类液体包括晶体和胶体。

在加拿大，用于复苏的主要晶体液是生理盐水和乳酸林格液；用于复苏的主要胶体液体是羟乙基淀粉 (HES) 和白蛋白。 直到最近，还没有随机对照 (RCT) 或系统评价证实胶体液或晶体液对该患者人群的益处或危害。 2008 年发表的一项随机对照试验表明，10% 的五淀粉（HES 液）会导致急性肾功能衰竭，定义为需要进行肾脏替代治疗。 相比之下，一项针对严重脓毒症的随机对照试验的亚组分析表明，4% 的白蛋白液可能会降低死亡率。 然而，这些假设产生的发现需要在大型 RCT 的背景下进行确认。

旨在了解白蛋白在脓毒症中潜在保护作用的潜在生物学机制的观察性机制研究有限。 此外，缺乏临床试验环境中的机械数据。 PRECISE 试点 RCT（5% 白蛋白与生理盐水作为早期疑似感染性休克管理的液体复苏策略）将有助于了解白蛋白在早期感染性休克中的生物学机制，并探索为大型 RCT 做准备的可行性问题。

研究假设：我们假设在早期感染性休克中，与生理盐水相比，使用 5% 白蛋白进行复苏可能会通过以下生物学机制发挥其部分保护作用：1) 限制凝血酶生成，2) 支持内源性蛋白 C 和活化蛋白 C（ APC) 的产生，3) 限制全身性促炎细胞因子和趋化因子的产生，并支持具有抗炎潜力的细胞因子和趋化因子的产生，以及 4) 降低脓毒症血浆产生中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 的能力。

研究设计/设置：在 6 个加拿大学术中心进行的多中心随机对照试验。

参与者：该研究将招募来自急诊科 (ED) 和重症监护病房 (ICU) 的 50 名早期疑似感染性休克的成年患者。 患者需要降压或需要血管加压药，至少符合 2 项全身炎症反应综合征标准，并且没有其他形式的休克（例如，心源性、阻塞性或失血性休克），并且之前没有因严重脓毒症或感染性休克后进入 ICU在第一次低血压事件后 8 小时内接受至少 1 升晶体液和不超过 250 毫升胶体液。

干预：参与者将被随机分配到 2 个臂中的 1 个。 患者、家属、临床医生和研究人员将不知道所给予的液体（5% 白蛋白或 0.9% 生理盐水）。 液体复苏将在随机分组后立即开始，并持续前 7 天或直到从 ICU 或 ED 出院（如果这种情况发生得更早）。 将随机收集血液和尿液，然后在 6、12、24、72 小时和 7 天后收集。 研究液体将尽快给予 500 毫升液体挑战。 在研究期间，不会规定或强制执行所有其他共同护理干预措施。

主要结果测量：主要结果是比较 72 小时时的凝血酶生成，以及 7 天时的蛋白 C 和 APC 水平。 次要结果包括比较血液和尿液中的炎症细胞因子和趋化因子水平。 其他临床结果将包括在 ICU、医院和 30 天时的死亡率、在 ICU 和医院的住院时间、器官衰竭的发展以及对器官支持的需求（由需要机械通气和肾脏替代治疗的天数定义）和根据患者招募来衡量可行性。

试验团队：试验将由 3 名主要研究者（Lauralyn McIntyre、Alison Fox-Robichaud 和 Alan Tinmouth）领导，他们将负责试验的所有方面。 他们在血液学、输血医学、基础科学和重症监护临床试验方面拥有专业知识。 我们的团队包括来自 ICU 的联合调查员 (Drs. Lauralyn McIntyre、Joe Pagliarello、Anand Kumar、Sean Bagshaw、Alison Fox-Robichaud、Alexis Turgeon），ED（Drs. Ian Stiell、Brian Rowe、Andrew Worster、Marcel Emond）和 ICU/ED（Drs. Robert Green、David Easton）将在每个参与站点担任临床冠军。 许多合作研究者在开展多中心 RCT 方面具有丰富的经验（Drs. 保罗·赫伯特、黛博拉·库克、迪恩·弗格森、约翰·马歇尔、伊恩·斯蒂尔、布赖恩·罗、西蒙·芬弗、艾伦·廷茅斯、劳拉琳·麦金泰尔）。 转化合作调查团队包括具有脓毒症病理生理学专业知识的重症监护医师 (Drs. Alison Fox Robichaud、Paul Kubes、Patricia Liaw、Anand Kumar、John Marshall、Tao Rui 和 Claudio Martin）。

研究结果的意义：我们的 PRECISE 试验 RCT 的结果可能为 5% 白蛋白在早期感染性休克复苏中的有益作用提供生物学原理。 如果生物学原理得到证实，该研究还将提供必要的信息，以确定可行性并帮助设计白蛋白在感染性休克复苏中的最终 III 期试验。