Vloeistofreanimatie bij vroege septische shock (PRECISE)

Achtergrond: Ernstige sepsis en septische shock zijn de meest voorkomende doodsoorzaken bij ernstig zieke patiënten en vertegenwoordigen ongeveer 10% van de opnames op de intensive care (ICU) en 3% van alle opnames in het ziekenhuis. Ondanks decennia van therapeutisch onderzoek is de mortaliteit van septische shock ongeveer 40-50% gebleven. Vloeistofreanimatie is een integraal onderdeel van de vroege behandeling, aangezien tijdens de eerste uren van septische shock enkele liters vloeistof kunnen worden toegediend in een poging de hemodynamische stabiliteit te herstellen. De twee hoofdklassen van vloeistof vergroten het plasmavolume, waaronder kristalloïden en colloïden.

In Canada zijn de belangrijkste kristalloïde vloeistoffen die voor reanimatie worden gebruikt normale zoutoplossing en ringerlactaat; de belangrijkste colloïdevloeistoffen die voor reanimatie worden gebruikt, zijn hydroxyethylzetmeel (HES) en albumine. Tot voor kort had geen enkele gerandomiseerde gecontroleerde (RCT) of systematische review de voor- of nadelen van colloïdale of kristalloïde vloeistoffen in deze patiëntenpopulatie bevestigd. Een in 2008 gepubliceerde RCT toonde aan dat 10% pentazetmeel (HES-vloeistof) acuut nierfalen veroorzaakt, gedefinieerd door de noodzaak van nierfunctievervangende therapie. Daarentegen suggereert een subgroepanalyse van een RCT van ernstige sepsis dat 4% albuminevloeistof de dood kan verminderen. Deze hypothesegenererende bevindingen vereisen echter bevestiging in de context van een grote RCT.

Er zijn beperkte observationele mechanistische onderzoeken die zijn ontworpen om de potentiële biologische mechanismen voor de potentiële beschermende effecten van albumine bij sepsis te begrijpen. Bovendien ontbreken mechanistische gegevens in de setting van klinische proeven. De PRECISE pilot RCT (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for the Management of Early Suspected Septic Shock) zal helpen om de biologische mechanismen van albumine bij vroege septische shock te begrijpen en haalbaarheidsproblemen te onderzoeken ter voorbereiding van een grote RCT.

Onderzoekshypothesen: We veronderstellen dat reanimatie met 5% albumine in vergelijking met normale zoutoplossing bij vroege septische shock enkele van zijn beschermende effecten kan uitoefenen via de volgende biologische mechanismen: 1) Beperking van trombinevorming, 2) Ondersteuning van endogene proteïne C en geactiveerde proteïne C ( APC) generatie, 3) Beperking van de productie van systemische pro-inflammatoire cytokines en chemokines en ondersteuning van de productie van cytokines en chemokines met ontstekingsremmend potentieel, en 4) Vermindering van het vermogen van septisch plasma om Neutrofiele Extracellulaire Traps (NET's) te genereren.

Onderzoeksopzet/-setting: een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra, uitgevoerd in 6 Canadese academische centra.

Deelnemers: De studie zal 50 volwassen patiënten inschrijven die zijn geïdentificeerd met vroege vermoedelijke septische shock van de afdeling spoedeisende hulp (ED) en de intensive care-afdeling (ICU). Patiënten moeten hypotensief zijn of vasopressoren nodig hebben, ten minste 2 systemische inflammatoire responssyndroomcriteria hebben en geen andere vorm van shock hebben (bijv. cardiogene, obstructieve of hemorragische shock) en geen eerdere IC-opname voor ernstige sepsis of septische shock na ten minste 1 liter kristalloïde en niet meer dan 250 ml colloïdvloeistof ontvangen binnen 8 uur na de eerste hypotensieve gebeurtenis.

Interventies: Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan 1 van 2 armen. Patiënten, families, clinici en onderzoekspersoneel zullen blind zijn voor de toegediende vloeistof (5% albumine of 0,9% normale zoutoplossing). Vloeistofreanimatie begint onmiddellijk na randomisatie en gaat door gedurende de eerste 7 dagen of tot ontslag van de IC of SEH als dit eerder gebeurt. Bloed en urine worden willekeurig verzameld en vervolgens 6, 12, 24, 72 uur en 7 dagen later. Studievloeistof zal zo snel mogelijk worden toegediend als 500 ml vloeistofprovocaties. Alle andere co-interventies van zorg worden niet geprotocolleerd of verplicht gesteld tijdens de onderzoeksperiode.

Belangrijkste uitkomstmaten: Het primaire resultaat is een vergelijking van trombinevorming na 72 uur en proteïne C- en APC-spiegels na 7 dagen. Secundaire uitkomsten omvatten een vergelijking van inflammatoire cytokine- en chemokineniveaus in het bloed en de urine. Andere klinische uitkomsten zijn onder meer mortaliteit op de IC, in het ziekenhuis en na 30 dagen, duur van het verblijf op de IC en in het ziekenhuis, ontwikkeling van orgaanfalen en behoefte aan orgaanondersteuning (gedefinieerd door het aantal dagen dat mechanische beademing en nierfunctievervangende therapie vereist is) en haalbaarheid gemeten in termen van patiëntenwerving.

Proefteam: De proef zal worden geleid door 3 hoofdonderzoekers (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud en Alan Tinmouth), die verantwoordelijk zullen zijn voor alle aspecten van de proef. Ze hebben expertise op het gebied van hematologie, transfusiegeneeskunde, basiswetenschap en klinische proeven op de intensive care. Ons team bestaat uit mede-onderzoekers van de IC (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) en ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton), die zullen optreden als klinische kampioenen op elke deelnemende locatie. Veel medeonderzoekers hebben uitgebreide ervaring met het uitvoeren van multicenter RCT's (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Het translationele co-onderzoeksteam bestaat uit intensive care-artsen met expertise in sepsispathofysiologie (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui en Claudio Martin).

Betekenis van bevindingen: Resultaten van onze PRECISE pilot-RCT kunnen een biologische reden zijn voor een gunstig effect van 5% albumine bij reanimatie in een vroeg stadium van septische shock. Als een biologische grondgedachte wordt bevestigd, zal de studie ook essentiële informatie opleveren om de haalbaarheid te bepalen en te helpen bij het ontwerpen van een definitieve fase III-studie van albumine bij reanimatie van septische shock.