Vätskeupplivning vid tidig septisk chock (PRECISE)

Bakgrund: Svår sepsis och septisk chock är de vanligaste dödsorsakerna bland kritiskt sjuka patienter och står för cirka 10 % av inläggningarna på intensivvårdsavdelningen (ICU) och 3 % av alla sjukhusinläggningar. Trots årtionden av terapeutisk undersökning har dödligheten av septisk chock legat kvar på cirka 40-50%. Vätskeupplivning är en integrerad del av tidig behandling, eftersom flera liter vätska kan administreras under de första timmarna av septisk chock i ett försök att återupprätta hemodynamisk stabilitet. De två huvudklasserna av vätska expanderar plasmavolymen inkluderar kristalloider och kolloider.

I Kanada är de huvudsakliga kristalloida vätskorna som används för återupplivning normal koksaltlösning och ringerlaktat; de huvudsakliga kolloidvätskorna som används för återupplivning är hydroxietylstärkelse (HES) och albumin. Tills nyligen hade ingen randomiserad kontrollerad (RCT) eller systematisk översikt bekräftat nytta eller skada med vare sig kolloidala eller kristalloida vätskor i denna patientpopulation. En RCT publicerad 2008 visade att 10 % pentastärkelse (HES-vätska) orsakar akut njursvikt definierat av kravet på njurersättningsterapi. Däremot antyder en subgruppsanalys från en RCT av svår sepsis att 4% albuminvätska kan minska döden. Dessa hypotesgenererande fynd kräver dock bekräftelse i samband med en stor RCT.

Det finns begränsade observationsmekanistiska studier utformade för att förstå de potentiella biologiska mekanismerna för albumins potentiella skyddande effekter vid sepsis. Dessutom saknas mekanistiska data i den kliniska prövningsmiljön. PRECISE pilot-RCT (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for Management of Early Suspected Septic Shock) kommer att hjälpa till att förstå de biologiska mekanismerna för albumin vid tidig septisk chock och utforska genomförbarhetsproblem som förberedelse för en stor RCT.

Studiehypoteser: Vi antar att återupplivning med 5 % albumin jämfört med normal saltlösning vid tidig septisk chock kan utöva några av dess skyddande effekter genom följande biologiska mekanismer: 1) Begränsande trombingenerering, 2) Stödjer endogent protein C och aktiverat protein C ( APC) generation, 3) Begränsa produktionen av systemiska pro-inflammatoriska cytokiner och kemokiner och stödja produktionen av cytokiner och kemokiner med antiinflammatorisk potential, och 4) Reducera förmågan hos septisk plasma att generera neutrofila extracellulära fällor (NET).

Studiedesign/miljö: En randomiserad kontrollerad multicenterstudie utförd i 6 kanadensiska akademiska centra.

Deltagare: Studien kommer att registrera 50 vuxna patienter som identifieras med tidig misstänkt septisk chock från akutmottagningen (ED) och intensivvårdsavdelningen (ICU). Patienter behöver vara hypotensiva eller behöva vasopressormedel, ha minst två kriterier för systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom och inte ha någon annan form av chock (t.ex. kardiogen, obstruktiv eller hemorragisk chock) och ingen tidigare intensivvårdsinläggning för svår sepsis eller septisk chock efter får minst 1 liter kristalloid och inte mer än 250 ml kolloidvätska inom 8 timmar efter den första hypotensiva händelsen.

Interventioner: Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas 1 av 2 armar. Patienter, familjer, läkare och forskningspersonal kommer att bli blinda för den vätska som administreras (5 % albumin eller 0,9 % normal koksaltlösning). Vätskeåterupplivning kommer att påbörjas omedelbart efter randomiseringen och fortsätter under de första 7 dagarna eller tills utskrivningen från ICU eller ED om detta inträffar tidigare. Blod och urin samlas in vid randomisering och sedan 6, 12, 24, 72 timmar och 7 dagar senare. Studievätska kommer att administreras så snabbt som möjligt eftersom 500 ml vätska utmanar. Alla andra saminterventioner av vården kommer inte att protokollföras eller påbjudas under studieperioden.

Huvudresultatmått: Det primära resultatet är en jämförelse av trombingenerering efter 72 timmar och protein C- och APC-nivåer efter 7 dagar. Sekundära utfall inkluderar en jämförelse av inflammatoriska cytokin- och kemokinnivåer i blod och urin. Andra kliniska resultat kommer att inkludera dödlighet på intensivvårdsavdelning, sjukhus och vid 30 dagar, vistelsetid på intensivvårdsavdelning och sjukhus, utveckling av organsvikt och behov av organstöd (definierat av antalet dagar som kräver mekanisk ventilation och njurersättningsterapi) och genomförbarhet mätt i termer av patientrekrytering.

Rättegångsteam: Rättegången kommer att ledas av tre primära utredare (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud och Alan Tinmouth), som kommer att ha ansvar för alla aspekter av rättegången. De har expertis inom hematologi, transfusionsmedicin, grundläggande vetenskap och kliniska prövningar inom intensivvård. Vårt team inkluderar medutredare från ICU (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) och ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton) som kommer att fungera som kliniska mästare på varje deltagande plats. Många medutredare har lång erfarenhet av genomförandet av multicenter RCT (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Det translationella samutredningsteamet inkluderar intensivvårdsläkare med expertis inom sepsis patofysiologi (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui och Claudio Martin).

Betydelsen av fynden: Resultat från vår PRECISE pilot-RCT kan ge ett biologiskt skäl för en gynnsam effekt av 5 % albumin vid tidig återupplivning av septisk chock. Om ett biologiskt skäl bekräftas, kommer studien också att ge viktig information för att fastställa genomförbarheten och underlätta utformningen av en definitiv fas III-studie av albumin vid återupplivning av septisk chock.