Resuscytacja płynowa we wczesnym wstrząsie septycznym (PRECISE)

Wstęp: Ciężka sepsa i wstrząs septyczny są najczęstszymi przyczynami zgonów wśród pacjentów w stanie krytycznym i stanowią około 10% przyjęć na oddział intensywnej terapii (OIOM) i 3% wszystkich przyjęć do szpitala. Pomimo dziesięcioleci badań terapeutycznych śmiertelność z powodu wstrząsu septycznego utrzymuje się na poziomie około 40-50%. Resuscytacja płynowa jest integralną częścią wczesnego leczenia, ponieważ w pierwszych godzinach wstrząsu septycznego można podać kilka litrów płynu w celu przywrócenia stabilności hemodynamicznej. Dwie główne klasy płynów zwiększających objętość osocza obejmują krystaloidy i koloidy.

W Kanadzie głównymi płynami krystaloidowymi używanymi do resuscytacji są zwykła sól fizjologiczna i mleczan Ringera; głównymi płynami koloidowymi używanymi do resuscytacji są hydroksyetyloskrobie (HES) i albumina. Do niedawna żadna randomizowana grupa kontrolna (RCT) ani przegląd systematyczny nie potwierdził korzyści ani szkód związanych ze stosowaniem płynów koloidalnych lub krystaloidowych w tej populacji pacjentów. Badanie z randomizacją opublikowane w 2008 roku wykazało, że 10% pentaskrobia (płyn HES) powoduje ostrą niewydolność nerek zdefiniowaną jako konieczność zastosowania terapii nerkozastępczej. W przeciwieństwie do tego, analiza podgrup z RCT ciężkiej sepsy sugeruje, że 4% płynna albumina może zmniejszyć śmiertelność. Jednak te odkrycia generujące hipotezy wymagają potwierdzenia w kontekście dużego RCT.

Istnieją ograniczone obserwacyjne badania mechanistyczne mające na celu zrozumienie potencjalnych mechanizmów biologicznych potencjalnego działania ochronnego albumin w sepsie. Ponadto brakuje danych mechanistycznych w warunkach badań klinicznych. Pilotażowy projekt RCT PRECISE (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for the Management of Early Suspected Septic Shock) pomoże zrozumieć biologiczne mechanizmy albuminy we wczesnym wstrząsie septycznym i zbadać kwestie wykonalności w ramach przygotowań do dużego RCT.

Hipotezy badawcze: Stawiamy hipotezę, że resuscytacja z użyciem 5% albuminy w porównaniu z normalnym roztworem soli fizjologicznej we wczesnym wstrząsie septycznym może wywierać pewne działanie ochronne poprzez następujące mechanizmy biologiczne: 1) ograniczenie wytwarzania trombiny, 2) wspomaganie endogennego białka C i aktywowanego białka C ( generacji APC), 3) Ograniczenie produkcji ogólnoustrojowych cytokin prozapalnych i chemokin oraz wspomaganie produkcji cytokin i chemokin o potencjale przeciwzapalnym oraz 4) Zmniejszenie zdolności osocza septycznego do generowania zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NET).

Projekt badania/miejsce: Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone w 6 kanadyjskich ośrodkach akademickich.

Uczestnicy: Do badania zostanie włączonych 50 dorosłych pacjentów z wczesnym podejrzeniem wstrząsu septycznego z oddziału ratunkowego (SOR) i oddziału intensywnej terapii (OIOM). Pacjenci muszą mieć hipotensję lub wymagać stosowania leków wazopresyjnych, mieć co najmniej 2 kryteria zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i nie mieć innej postaci wstrząsu (np. otrzymanie co najmniej 1 litra krystaloidu i nie więcej niż 250 ml płynu koloidowego w ciągu 8 godzin od pierwszego zdarzenia hipotensyjnego.

Interwencje: Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do 1 z 2 ramion. Pacjenci, rodziny, klinicyści i personel badawczy będą zaślepieni co do podawanego płynu (5% albuminy lub 0,9% soli fizjologicznej). Resuscytacja płynowa rozpocznie się natychmiast po randomizacji i będzie kontynuowana przez pierwsze 7 dni lub do wypisu z OIT lub SOR, jeśli nastąpi to wcześniej. Krew i mocz będą zbierane podczas randomizacji, a następnie po 6, 12, 24, 72 godzinach i 7 dniach później. Badany płyn zostanie podany tak szybko, jak to możliwe, jako prowokacja 500 ml płynów. Wszystkie inne współinterwencje opieki nie będą objęte protokołem ani nie będą wymagane w okresie badania.

Główne pomiary wyników: Głównym wynikiem jest porównanie wytwarzania trombiny po 72 godzinach oraz poziomów białka C i APC po 7 dniach. Wyniki drugorzędne obejmują porównanie poziomów cytokin zapalnych i chemokin we krwi iw moczu. Inne wyniki kliniczne obejmują śmiertelność na OIT, w szpitalu i po 30 dniach, długość pobytu na OIOM i w szpitalu, rozwój niewydolności narządowej i potrzebę wsparcia narządowego (określoną liczbą dni wymagających wentylacji mechanicznej i terapii nerkozastępczej) oraz wykonalność mierzona w kategoriach rekrutacji pacjentów.

Zespół testowy: Proces będzie prowadzony przez 3 głównych badaczy (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud i Alan Tinmouth), którzy będą odpowiedzialni za wszystkie aspekty procesu. Mają doświadczenie w hematologii, transfuzjologii, naukach podstawowych i badaniach klinicznych w intensywnej terapii. Nasz zespół obejmuje współbadaczy z OIOM (dr. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (dr. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) i OIOM/ED (dr. Robert Green, David Easton), którzy będą działać jako mistrzowie kliniczni w każdym uczestniczącym ośrodku. Wielu współbadaczy ma duże doświadczenie w prowadzeniu wieloośrodkowych RCT (dr. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Translacyjny zespół współpracujących badaczy obejmuje lekarzy intensywnej opieki medycznej z doświadczeniem w patofizjologii sepsy (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui i Claudio Martin).

Znaczenie wyników: Wyniki naszego pilotażowego RCT PRECISE mogą dostarczyć biologicznego uzasadnienia korzystnego wpływu 5% albuminy na wczesną resuscytację we wstrząsie septycznym. Jeśli zostanie potwierdzone uzasadnienie biologiczne, badanie dostarczy również istotnych informacji w celu określenia wykonalności i pomocy w zaprojektowaniu ostatecznego badania fazy III albuminy w resuscytacji wstrząsu septycznego.