Reanimación con líquidos en shock séptico temprano (PRECISE)

Antecedentes: La sepsis grave y el shock séptico son las causas más frecuentes de mortalidad entre los pacientes en estado crítico y representan aproximadamente el 10 % de los ingresos a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y el 3 % de todos los ingresos hospitalarios. A pesar de décadas de investigación terapéutica, la mortalidad del shock séptico se ha mantenido en aproximadamente un 40-50%. La reanimación con líquidos es un componente integral del tratamiento temprano, ya que se pueden administrar varios litros de líquido en las primeras horas del shock séptico en un intento por restablecer la estabilidad hemodinámica. Las dos clases principales de fluidos que expanden el volumen del plasma incluyen cristaloides y coloides.

En Canadá, los principales líquidos cristaloides utilizados para la reanimación son solución salina normal y lactato de Ringer; los principales fluidos coloides utilizados para la reanimación son los hidroxietilalmidones (HES) y la albúmina. Hasta hace poco, ninguna revisión sistemática o controlada aleatorizada (RCT, por sus siglas en inglés) había confirmado el beneficio o el daño de los líquidos coloidales o cristaloides en esta población de pacientes. Un ECA publicado en 2008 demostró que el pentaalmidón al 10% (líquido HES) causa insuficiencia renal aguda definida por el requerimiento de terapia de reemplazo renal. Por el contrario, un análisis de subgrupos de un ECA de sepsis grave sugiere que el líquido de albúmina al 4 % puede reducir la muerte. Sin embargo, estos hallazgos generadores de hipótesis requieren confirmación en el contexto de un ECA grande.

Hay estudios mecanísticos de observación limitados diseñados para comprender los posibles mecanismos biológicos de los posibles efectos protectores de la albúmina en la sepsis. Además, faltan datos sobre el mecanismo en el entorno de los ensayos clínicos. El ECA piloto PRECISE (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for the Management of Early Suspected Septic Shock) ayudará a comprender los mecanismos biológicos de la albúmina en el shock séptico temprano y explorar cuestiones de viabilidad en preparación para un ECA grande.

Hipótesis del estudio: Tenemos la hipótesis de que la reanimación con albúmina al 5% en comparación con la solución salina normal en el choque séptico temprano puede ejercer algunos de sus efectos protectores a través de los siguientes mecanismos biológicos: 1) Limitación de la generación de trombina, 2) Apoyo a la proteína C endógena y proteína C activada ( APC), 3) limitar la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias sistémicas y apoyar la producción de citocinas y quimiocinas con potencial antiinflamatorio, y 4) reducir la capacidad del plasma séptico para generar trampas extracelulares de neutrófilos (NET).

Diseño/ambiente del estudio: un ensayo controlado aleatorio multicéntrico realizado en 6 centros académicos canadienses.

Participantes: El estudio inscribirá a 50 pacientes adultos que se identifiquen con sospecha temprana de shock séptico del departamento de emergencias (ED) y la unidad de cuidados intensivos (UCI). Los pacientes deben estar hipotensos o requerir agentes vasopresores, tener al menos 2 criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y no tener otra forma de shock (p. ej., shock cardiogénico, obstructivo o hemorrágico) y sin ingreso previo en UCI por sepsis grave o shock séptico después de recibir al menos 1 litro de cristaloides y no más de 250 ml de líquido coloidal dentro de las 8 horas posteriores al primer evento de hipotensión.

Intervenciones: Los participantes serán asignados aleatoriamente a 1 de 2 brazos. Los pacientes, las familias, los médicos y el personal de investigación no conocerán el líquido administrado (albúmina al 5 % o solución salina normal al 0,9 %). La reanimación con líquidos comenzará inmediatamente después de la aleatorización y continuará durante los primeros 7 días o hasta el alta de la UCI o el servicio de urgencias si esto ocurre antes. La sangre y la orina se recolectarán en la aleatorización y luego a las 6, 12, 24, 72 horas y 7 días después. El fluido del estudio se administrará lo más rápido posible como desafíos de fluidos de 500 ml. Todas las demás cointervenciones de atención no serán protocolizadas ni obligatorias durante el período de estudio.

Principales medidas de resultado: el resultado primario es una comparación de la generación de trombina a las 72 horas y los niveles de proteína C y APC a los 7 días. Los resultados secundarios incluyen una comparación de los niveles de citocinas y quimiocinas inflamatorias en la sangre y la orina. Otros resultados clínicos incluirán la mortalidad en la UCI, el hospital y a los 30 días, la duración de la estancia en la UCI y el hospital, el desarrollo de insuficiencia orgánica y la necesidad de soporte de órganos (definido por la cantidad de días que requieren ventilación mecánica y terapia de reemplazo renal) y factibilidad medida en términos de reclutamiento de pacientes.

Equipo de prueba: El juicio estará dirigido por 3 investigadores principales (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud y Alan Tinmouth), quienes tendrán la responsabilidad de todos los aspectos del juicio. Tienen experiencia en hematología, medicina transfusional, ciencia básica y ensayos clínicos en cuidados intensivos. Nuestro equipo incluye coinvestigadores de la UCI (Dres. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Dres. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) y UCI/ED (Dres. Robert Green, David Easton) quienes actuarán como campeones clínicos en cada sitio participante. Muchos co-investigadores tienen una amplia experiencia en la realización de ECA multicéntricos (Dres. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). El equipo co-investigador traslacional incluye médicos de cuidados intensivos con experiencia en fisiopatología de la sepsis (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui y Claudio Martin).

Importancia de los hallazgos: los resultados de nuestro ECA piloto PRECISE pueden proporcionar una justificación biológica para un efecto beneficioso de la albúmina al 5% en la reanimación temprana del shock séptico. Si se confirma una justificación biológica, el estudio también proporcionará información esencial para determinar la viabilidad y ayudar al diseño de un ensayo definitivo de fase III de albúmina en la reanimación del shock séptico.