Жидкостная реанимация при раннем септическом шоке (PRECISE)

Актуальность: Тяжелый сепсис и септический шок являются наиболее распространенными причинами смертности среди пациентов в критическом состоянии и являются причиной примерно 10% госпитализаций в отделения интенсивной терапии (ОИТ) и 3% всех госпитализаций. Несмотря на десятилетия терапевтических исследований, смертность от септического шока остается примерно на уровне 40-50%. Инфузионная реанимация является неотъемлемым компонентом раннего лечения, так как в первые часы септического шока может быть введено несколько литров жидкости для восстановления гемодинамической стабильности. Два основных класса жидкостей, расширяющих объем плазмы, включают кристаллоиды и коллоиды.

В Канаде основными кристаллоидными жидкостями, используемыми для реанимации, являются физиологический раствор и лактат Рингера; основными коллоидными жидкостями, используемыми для реанимации, являются гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) и альбумин. До недавнего времени ни рандомизированные контролируемые (РКИ), ни систематические обзоры не подтверждали пользу или вред коллоидных или кристаллоидных жидкостей у этой популяции пациентов. РКИ, опубликованное в 2008 г., продемонстрировало, что 10% раствор пентакрахмала (ГЭК) вызывает острую почечную недостаточность, определяемую потребностью в заместительной почечной терапии. Напротив, анализ подгрупп из РКИ тяжелого сепсиса предполагает, что 4% раствор альбумина может снизить смертность. Тем не менее, эти результаты, порождающие гипотезы, требуют подтверждения в контексте большого РКИ.

Существует ограниченное количество наблюдательных механистических исследований, предназначенных для понимания потенциальных биологических механизмов потенциального защитного действия альбумина при сепсисе. Кроме того, отсутствуют механистические данные в условиях клинических испытаний. Пилотное РКИ PRECISE (Пятипроцентный альбумин по сравнению с физиологическим раствором в качестве стратегии инфузионной реанимации при раннем подозрении на септический шок) поможет понять биологические механизмы действия альбумина при раннем септическом шоке и изучить вопросы осуществимости при подготовке к большому РКИ.

Гипотезы исследования. Мы предполагаем, что реанимация с использованием 5% альбумина по сравнению с физиологическим раствором при раннем септическом шоке может оказывать некоторые защитные эффекты за счет следующих биологических механизмов: 1) ограничение образования тромбина, 2) поддержка эндогенного протеина С и активированного протеина С ( APC), 3) ограничение продукции системных провоспалительных цитокинов и хемокинов и поддержка продукции цитокинов и хемокинов с противовоспалительным потенциалом, и 4) снижение способности септической плазмы генерировать нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET).

Дизайн/условия исследования: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в 6 академических центрах Канады.

Участники: в исследование будут включены 50 взрослых пациентов с ранним подозрением на септический шок из отделения неотложной помощи (ED) и отделения интенсивной терапии (ICU). Пациенты должны быть гипотензивными или нуждаться в вазопрессорных препаратах, иметь по крайней мере 2 критерия синдрома системного воспалительного ответа и не иметь других форм шока (например, кардиогенного, обструктивного или геморрагического шока) и ранее не госпитализировались в ОИТ по поводу тяжелого сепсиса или септического шока после прием не менее 1 л кристаллоидов и не более 250 мл коллоидной жидкости в течение 8 ч после первого эпизода гипотензии.

Вмешательства: Участники будут случайным образом распределены по 1 из 2 групп. Пациенты, семьи, клиницисты и исследовательский персонал не будут осведомлены о вводимой жидкости (5% альбумин или 0,9% физиологический раствор). Жидкостная реанимация начнется сразу после рандомизации и будет продолжаться в течение первых 7 дней или до выписки из отделения интенсивной терапии или отделения неотложной помощи, если это произойдет раньше. Кровь и моча будут собираться при рандомизации, а затем через 6, 12, 24, 72 часа и 7 дней спустя. Исследуемая жидкость будет вводиться как можно быстрее, как 500 мл жидкости. Все другие сопутствующие вмешательства не будут протоколироваться или требоваться в течение периода исследования.

Показатели основных результатов. Первичным результатом является сравнение образования тромбина через 72 часа и уровней протеина С и АРС через 7 дней. Вторичные результаты включают сравнение уровней воспалительных цитокинов и хемокинов в крови и моче. Другие клинические исходы будут включать смертность в отделении интенсивной терапии, больнице и через 30 дней, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и больнице, развитие недостаточности органов и потребность в поддержке органов (определяется количеством дней, требующих искусственной вентиляции легких и заместительной почечной терапии) и осуществимость измеряется с точки зрения набора пациентов.

Судебная группа: Судебное разбирательство будет проводиться тремя главными следователями (Лоралин Макинтайр, Элисон Фокс-Робишо и Алан Тинмут), которые будут нести ответственность за все аспекты судебного разбирательства. У них есть опыт в гематологии, трансфузионной медицине, фундаментальной науке и клинических испытаниях в области интенсивной терапии. В нашу команду входят соисследователи из отделения интенсивной терапии (д-р. Лоралин Макинтайр, Джо Пальярелло, Ананд Кумар, Шон Бэгшоу, Элисон Фокс-Робишо, Алексис Терджен), ED (доктор. Ян Стил, Брайан Роу, Эндрю Уорстер, Марсель Эмонд и отделение интенсивной терапии/неотложной помощи (доктор. Роберт Грин, Дэвид Истон), которые будут выступать в качестве клинических чемпионов в каждом участвующем центре. Многие соисследователи имеют обширный опыт проведения многоцентровых РКИ (д-р. Пол Хеберт, Дебора Кук, Дин Фергюссон, Джон Маршалл, Ян Стил, Брайан Роу, Саймон Финфер, Алан Тинмут, Лоралин Макинтайр). В состав переводческой совместной исследовательской группы входят врачи интенсивной терапии, специализирующиеся на патофизиологии сепсиса (доктор. Элисон Фокс Робишо, Пол Кубес, Патрисия Лио, Ананд Кумар, Джон Маршалл, Тао Руи и Клаудио Мартин).

Значимость результатов. Результаты нашего пилотного РКИ PRECISE могут предоставить биологическое обоснование положительного эффекта 5% альбумина при реанимации на ранних стадиях септического шока. Если биологическое обоснование будет подтверждено, исследование также предоставит важную информацию для определения осуществимости и поможет в разработке окончательного исследования фазы III альбумина при реанимации септического шока.