Tekutinová resuscitace při časném septickém šoku (PRECISE)

Východiska: Těžká sepse a septický šok jsou nejčastější příčinou mortality u kriticky nemocných pacientů a tvoří přibližně 10 % hospitalizací na jednotce intenzivní péče (JIP) a 3 % všech hospitalizací. Navzdory desetiletím terapeutického výzkumu zůstala mortalita na septický šok přibližně 40–50 %. Tekutinová resuscitace je nedílnou součástí časné léčby, protože v prvních hodinách septického šoku lze podat několik litrů tekutin ve snaze obnovit hemodynamickou stabilitu. Dvě hlavní třídy tekutin rozšiřující objem plazmy zahrnují krystaloidy a koloidy.

V Kanadě jsou hlavní krystaloidní tekutiny používané pro resuscitaci normální fyziologický roztok a Ringer laktát; hlavní koloidní tekutiny používané k resuscitaci jsou hydroxyethylškroby (HES) a albumin. Až do nedávné doby žádný randomizovaný kontrolovaný (RCT) nebo systematický přehled nepotvrdil přínos nebo poškození koloidních nebo krystaloidních tekutin u této populace pacientů. RCT publikovaná v roce 2008 prokázala, že 10% pentaškrob (HES tekutina) způsobuje akutní renální selhání definované požadavkem na renální substituční terapii. Naproti tomu analýza podskupin z RCT těžké sepse naznačuje, že 4% albuminová tekutina může snížit smrt. Tyto nálezy vytvářející hypotézy však vyžadují potvrzení v kontextu rozsáhlé RCT.

Existují omezené observační mechanistické studie navržené k pochopení potenciálních biologických mechanismů potenciálních ochranných účinků albuminu při sepsi. Kromě toho chybí mechanistická data v podmínkách klinických studií. Pilotní RCT PRECISE (pětiprocentní albumin versus normální fyziologický roztok jako strategie tekutinové resuscitace pro zvládání časného podezření na septický šok) pomůže porozumět biologickým mechanismům albuminu v časném septickém šoku a prozkoumat problémy proveditelnosti v rámci přípravy na velkou RCT.

Hypotézy studie: Předpokládáme, že resuscitace s 5% albuminem ve srovnání s normálním fyziologickým roztokem v časném septickém šoku může vyvinout některé ze svých ochranných účinků prostřednictvím následujících biologických mechanismů: 1) omezení tvorby trombinu, 2) podpora endogenního proteinu C a aktivovaného proteinu C ( APC) generace, 3) omezení produkce systémových prozánětlivých cytokinů a chemokinů a podpora produkce cytokinů a chemokinů s protizánětlivým potenciálem a 4) snížení schopnosti septické plazmy generovat neutrofilní extracelulární pasti (NET).

Design/Prostředí studie: Multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie prováděná v 6 kanadských akademických centrech.

Účastníci: Do studie bude zařazeno 50 dospělých pacientů, u kterých je zjištěno časné podezření na septický šok z oddělení pohotovosti (ED) a jednotky intenzivní péče (JIP). Pacienti musí být hypotenzní nebo potřebují vazopresorická činidla, mají alespoň 2 kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi a nemají žádnou jinou formu šoku (např. příjem alespoň 1 litru krystaloidu a ne více než 250 ml koloidní tekutiny do 8 hodin od první hypotenzní příhody.

Intervence: Účastníci budou náhodně rozděleni do 1 ze 2 ramen. Pacienti, rodiny, lékaři a výzkumný personál budou zaslepeni vůči podávané tekutině (5 % albuminu nebo 0,9 % normálního fyziologického roztoku). Tekutinová resuscitace začne ihned po randomizaci a bude pokračovat prvních 7 dní nebo do propuštění z JIP nebo ED, pokud k tomu dojde dříve. Krev a moč budou odebrány při randomizaci a poté za 6, 12, 24, 72 hodin a 7 dní později. Studovaná tekutina bude podávána co nejrychleji jako 500 ml tekutinové provokační dávky. Všechny ostatní společné intervence v péči nebudou protokolovány ani nařízeny během období studie.

Hlavní výsledná opatření: Primárním výsledkem je srovnání tvorby trombinu za 72 hodin a hladin proteinu C a APC po 7 dnech. Sekundární výsledky zahrnují srovnání hladin zánětlivých cytokinů a chemokinů v krvi a moči. Další klinické výsledky budou zahrnovat úmrtnost na JIP, v nemocnici a po 30 dnech, délku pobytu na JIP a v nemocnici, rozvoj orgánového selhání a potřebu orgánové podpory (definovanou počtem dnů vyžadujících mechanickou ventilaci a renální substituční terapii) a proveditelnost měřená z hlediska náboru pacientů.

Zkušební tým: Zkoušku povedou 3 primární vyšetřovatelé (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud a Alan Tinmouth), kteří budou mít odpovědnost za všechny aspekty zkoušky. Mají odborné znalosti v oblasti hematologie, transfuzního lékařství, základní vědy a klinických studií v intenzivní péči. Náš tým zahrnuje spoluřešitele z JIP (Dr. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Dr. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) a JIP/ED (Dr. Robert Green, David Easton), kteří budou na každém zúčastněném místě působit jako kliničtí mistři. Mnoho spoluřešitelů má rozsáhlé zkušenosti s prováděním multicentrických RCT (Dr. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Translační ko-investigativní tým zahrnuje lékaře kritické péče se zkušenostmi v patofyziologii sepse (Dr. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui a Claudio Martin).

Význam nálezů: Výsledky naší pilotní RCT PRECISE mohou poskytnout biologické zdůvodnění příznivého účinku 5% albuminu při časné resuscitaci septického šoku. Pokud se potvrdí biologické zdůvodnění, studie také poskytne základní informace pro stanovení proveditelnosti a pomůže navrhnout definitivní studii fáze III s albuminem při resuscitaci septického šoku.