Ressuscitação com fluidos no choque séptico inicial (PRECISE)

Fundamento: A sepse grave e o choque séptico são as causas mais comuns de mortalidade entre os pacientes críticos e representam aproximadamente 10% das admissões na unidade de terapia intensiva (UTI) e 3% de todas as admissões no hospital. Apesar de décadas de investigação terapêutica, a mortalidade do choque séptico permaneceu em aproximadamente 40-50%. A ressuscitação com fluidos é um componente integral do tratamento precoce, pois vários litros de fluidos podem ser administrados nas primeiras horas de choque séptico na tentativa de restabelecer a estabilidade hemodinâmica. As duas principais classes de fluidos que expandem o volume do plasma incluem cristalóides e colóides.

No Canadá, os principais fluidos cristaloides utilizados para ressuscitação são soro fisiológico e lactato de ringer; os principais fluidos coloidais usados ​​para ressuscitação são os hidroxietilamidos (HES) e a albumina. Até recentemente, nenhum controle randomizado (RCT) ou revisão sistemática havia confirmado benefício ou dano com fluidos coloidais ou cristaloides nessa população de pacientes. Um RCT publicado em 2008 demonstrou que 10% de pentastarch (fluido HES) causa insuficiência renal aguda definida pela necessidade de terapia renal substitutiva. Em contraste, uma análise de subgrupo de um RCT de sepse grave sugere que 4% de albumina líquida pode reduzir a morte. No entanto, esses achados geradores de hipóteses requerem confirmação no contexto de um grande RCT.

Existem estudos mecanísticos observacionais limitados projetados para entender os mecanismos biológicos potenciais para os efeitos protetores potenciais da albumina na sepse. Além disso, faltam dados mecanísticos no cenário de ensaios clínicos. O RCT piloto PRECISE (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for the Management of Early Suspected Septic Shock) ajudará a entender os mecanismos biológicos da albumina no choque séptico inicial e explorar questões de viabilidade na preparação para um grande RCT.

Hipóteses do estudo: Nossa hipótese é que a ressuscitação com albumina a 5% em comparação com solução salina normal no choque séptico inicial pode exercer alguns de seus efeitos protetores através dos seguintes mecanismos biológicos: 1) Limitar a geração de trombina, 2) Apoiar a proteína C endógena e a proteína C ativada ( APC), 3) Limitar a produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias sistêmicas e apoiar a produção de citocinas e quimiocinas com potencial anti-inflamatório e 4) Reduzir a capacidade do plasma séptico de gerar armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs).

Desenho/Cenário do estudo: Um estudo randomizado controlado multicêntrico conduzido em 6 centros acadêmicos canadenses.

Participantes: O estudo incluirá 50 pacientes adultos identificados com suspeita inicial de choque séptico no departamento de emergência (SE) e na unidade de terapia intensiva (UTI). Os pacientes precisam estar hipotensos ou necessitar de agentes vasopressores, ter pelo menos 2 critérios de síndrome de resposta inflamatória sistêmica e não ter outra forma de choque (por exemplo, choque cardiogênico, obstrutivo ou hemorrágico) e nenhuma internação prévia em UTI por sepse grave ou choque séptico após receber pelo menos 1 litro de cristalóide e não mais de 250 ml de líquido colóide dentro de 8 horas após o primeiro evento hipotensivo.

Intervenções: Os participantes serão designados aleatoriamente para 1 de 2 braços. Pacientes, familiares, médicos e pessoal de pesquisa serão cegos para o fluido administrado (5% de albumina ou 0,9% de solução salina normal). A ressuscitação com fluidos começará imediatamente após a randomização e continuará nos primeiros 7 dias ou até a alta da UTI ou emergência, se isso ocorrer antes. Sangue e urina serão coletados na randomização e depois às 6, 12, 24, 72 horas e 7 dias depois. O fluido do estudo será administrado o mais rápido possível em 500 ml de fluidos. Todas as outras co-intervenções de cuidados não serão protocolizadas ou obrigatórias durante o período do estudo.

Principais medidas de desfecho: O desfecho primário é uma comparação da geração de trombina em 72 horas e os níveis de proteína C e APC em 7 dias. Os resultados secundários incluem uma comparação dos níveis de citocinas e quimiocinas inflamatórias no sangue e na urina. Outros desfechos clínicos incluirão mortalidade na UTI, no hospital e em 30 dias, tempo de internação na UTI e no hospital, desenvolvimento de falência de órgãos e necessidade de suporte de órgãos (definido pelo número de dias que requerem ventilação mecânica e terapia renal substitutiva) e viabilidade medida em termos de recrutamento de pacientes.

Equipe do estudo: O estudo será liderado por 3 investigadores principais (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud e Alan Tinmouth), que serão responsáveis ​​por todos os aspectos do estudo. Eles têm experiência em hematologia, medicina transfusional, ciência básica e ensaios clínicos em terapia intensiva. Nossa equipe inclui co-investigadores da UTI (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) e UTI/ED (Drs. Robert Green, David Easton) que atuarão como campeões clínicos em cada local participante. Muitos co-investigadores têm vasta experiência na condução de ECRs multicêntricos (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). A equipe co-investigativa translacional inclui médicos de cuidados intensivos com experiência em fisiopatologia da sepse (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui e Claudio Martin).

Significado dos achados: Os resultados do nosso RCT piloto PRECISE podem fornecer uma justificativa biológica para um efeito benéfico da albumina a 5% na ressuscitação precoce do choque séptico. Se uma justificativa biológica for confirmada, o estudo também fornecerá informações essenciais para determinar a viabilidade e auxiliar no desenho de um estudo definitivo de fase III de albumina na ressuscitação de choque séptico.