Nesteelvytys varhaisen septisen shokin aikana (PRECISE)

Taustaa: Vaikea sepsis ja septinen sokki ovat kriittisesti sairaiden potilaiden yleisimmät kuolinsyyt, ja niiden osuus on noin 10 % tehohoitoyksikön (ICU) ottamisesta ja 3 % kaikista sairaalahoidoista. Huolimatta vuosikymmeniä kestäneestä terapeuttisesta tutkimuksesta kuolleisuus septiseen sokkiin on pysynyt noin 40-50 prosentissa. Nesteelvytys on olennainen osa varhaista hoitoa, sillä septisen sokin ensimmäisten tuntien aikana voidaan antaa useita litroja nestettä hemodynaamisen stabiilisuuden palauttamiseksi. Plasman tilavuutta laajentavien nesteiden kaksi pääluokkaa sisältävät kristalloidit ja kolloidit.

Kanadassa tärkeimmät elvytyksessä käytetyt kristalloidiset nesteet ovat normaali suolaliuos ja Ringerin laktaatti; Pääasialliset elvytyksessä käytetyt kolloidiset nesteet ovat hydroksietyylitärkkelyksiä (HES) ja albumiinia. Viime aikoihin asti mikään satunnaistettu kontrolloitu (RCT) tai systemaattinen katsaus ei ollut vahvistanut kolloidisten tai kristalloidisten nesteiden hyötyä tai haittaa tässä potilaspopulaatiossa. Vuonna 2008 julkaistu RCT osoitti, että 10 % pentastärkkelystä (HES-neste) aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, joka on määritelty munuaiskorvaushoidon vaatimuksessa. Sitä vastoin vakavan sepsiksen RCT:n alaryhmäanalyysi viittaa siihen, että 4 % albumiininestettä voi vähentää kuolemaa. Nämä hypoteesia synnyttävät havainnot vaativat kuitenkin vahvistuksen suuren RCT:n yhteydessä.

On olemassa rajallisia havainnointimekanistisia tutkimuksia, joiden tarkoituksena on ymmärtää mahdollisia biologisia mekanismeja albumiinin mahdollisille suojaaville vaikutuksille sepsiksessä. Lisäksi mekanistiset tiedot kliinisistä kokeista puuttuvat. TARKKA pilotti-RCT (viiden prosentin albumiini vs. normaali suolaliuos nestemäisenä elvytysstrategiana varhaisen epäillyn septisen shokin hallintaan) auttaa ymmärtämään albumiinin biologisia mekanismeja varhaisessa septisessä sokissa ja tutkimaan toteutettavuuskysymyksiä valmisteltaessa suurta RCT:tä.

Tutkimushypoteesit: Oletamme, että elvytys 5-prosenttisella albumiinilla verrattuna normaaliin suolaliuokseen varhaisessa septisessä shokissa voi vaikuttaa suojaaviin vaikutuksiinsa seuraavien biologisten mekanismien kautta: 1) Trombiinin muodostumisen rajoittaminen, 2) endogeenisen proteiini C:n ja aktivoidun proteiini C:n tukeminen ( APC) -tuotanto, 3) systeemisten pro-inflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien tuotannon rajoittaminen ja tulehdusta ehkäisevien sytokiinien ja kemokiinien tuotannon tukeminen ja 4) septisen plasman kyvyn vähentäminen tuottaa neutrofiilien ekstrasellulaarisia ansoja (NET).

Tutkimuksen suunnittelu/asetelma: Monen keskuksen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka suoritettiin kuudessa Kanadan akateemisessa keskuksessa.

Osallistujat: Tutkimukseen otetaan mukaan 50 aikuista potilasta, joilla on varhaisessa vaiheessa epäilty septinen sokki ensiapuosastolta (ED) ja teho-osastolta (ICU). Potilaiden tulee olla hypotensiivisia tai tarvitsevat vasopressoreita, heillä on oltava vähintään kaksi systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän kriteeriä, heillä ei ole muuta sokkimuotoa (esim. kardiogeenista, obstruktiivista tai verenvuotoa aiheuttavaa sokkia) eikä heillä ole aikaisempaa tehohoitoa vaikean sepsiksen tai septisen shokin vuoksi. vähintään 1 litra kristalloidia ja enintään 250 ml kolloidista nestettä 8 tunnin sisällä ensimmäisestä verenpainetapahtumasta.

Interventiot: Osallistujat jaetaan satunnaisesti yhteen kahdesta haarasta. Potilaat, perheet, lääkärit ja tutkimushenkilöstö sokeutuvat annetulle nesteelle (5 % albumiinia tai 0,9 % normaalia suolaliuosta). Nesteelvytys alkaa välittömästi satunnaistamisen jälkeen ja jatkuu ensimmäiset 7 päivää tai kunnes kotiutetaan teho-osastolta tai ensiapuun, jos tämä tapahtuu aikaisemmin. Veri ja virtsa kerätään satunnaistuksen yhteydessä ja sitten 6, 12, 24, 72 tuntia ja 7 päivää myöhemmin. Tutkimusnestettä annetaan mahdollisimman nopeasti 500 ml:n nestehaasteena. Mitään muita hoidon yhteistoimia ei protokolla tai velvoiteta tutkimusjakson aikana.

Tärkeimmät tulosmittaukset: Ensisijainen tulos on trombiinin muodostumisen vertailu 72 tunnin kohdalla ja proteiini C- ja APC-tasojen vertailu 7 päivän kohdalla. Toissijaisiin tuloksiin kuuluu tulehduksellisten sytokiini- ja kemokiinitasojen vertailu veressä ja virtsassa. Muita kliinisiä tuloksia ovat kuolleisuus teho-osastolla, sairaalassa ja 30 päivän ikäisenä, teho-osastolla ja sairaalassa oleskelun kesto, elinten vajaatoiminnan kehittyminen ja elintuen tarve (määritelty mekaanisen ventilaation ja munuaiskorvaushoidon päivien lukumäärän mukaan) ja toteutettavuus mitattuna potilaiden rekrytoinnilla.

Kokeiluryhmä: Oikeudenkäyntiä johtaa 3 ensisijaista tutkijaa (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud ja Alan Tinmouth), jotka ovat vastuussa kaikista oikeudenkäynnin näkökohdista. Heillä on asiantuntemusta hematologiasta, verensiirtolääketieteestä, perustieteestä ja tehohoidon kliinisistä kokeista. Tiimiimme kuuluu avustavia tutkijoita teho-osastolta (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) ja ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton), jotka toimivat kliinisinä mestareina jokaisessa osallistuvassa paikassa. Monilla yhteistutkijoilla on laaja kokemus monikeskustutkimusten suorittamisesta (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Translationaaliseen yhteistutkintaryhmään kuuluu tehohoidon lääkäreitä, joilla on asiantuntemusta sepsiksen patofysiologiasta (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui ja Claudio Martin).

Löydösten merkitys: PRECISE-pilotti-RCT:n tulokset voivat tarjota biologisen perustelun 5 % albumiinin suotuisalle vaikutukselle varhaisessa septisen shokin elvytyksessä. Jos biologinen perustelu vahvistetaan, tutkimus antaa myös olennaista tietoa, jotta voidaan määrittää toteutettavuus ja auttaa suunnittelemaan lopullisen vaiheen III albumiinitutkimuksen septisen shokin elvytys.