Flüssigkeitsreanimation bei frühem septischem Schock (PRECISE)

Hintergrund: Schwere Sepsis und septischer Schock sind die häufigsten Todesursachen bei kritisch kranken Patienten und machen etwa 10 % der Einweisungen auf die Intensivstation (ICU) und 3 % aller Krankenhauseinweisungen aus. Trotz jahrzehntelanger therapeutischer Forschung ist die Sterblichkeit bei septischem Schock bei etwa 40–50 % geblieben. Die Flüssigkeitsreanimation ist ein integraler Bestandteil der frühen Behandlung, da in den ersten Stunden des septischen Schocks mehrere Liter Flüssigkeit verabreicht werden können, um zu versuchen, die hämodynamische Stabilität wiederherzustellen. Die beiden Hauptklassen von Flüssigkeiten, die das Plasmavolumen erweitern, umfassen Kristalloide und Kolloide.

In Kanada sind die wichtigsten kristalloiden Flüssigkeiten, die zur Wiederbelebung verwendet werden, normale Kochsalzlösung und Ringer-Laktat; Die wichtigsten kolloidalen Flüssigkeiten, die zur Wiederbelebung verwendet werden, sind Hydroxyethylstärken (HES) und Albumin. Bis vor kurzem hatte keine randomisierte kontrollierte (RCT) oder systematische Überprüfung den Nutzen oder Schaden von kolloidalen oder kristalloiden Flüssigkeiten in dieser Patientenpopulation bestätigt. Eine 2008 veröffentlichte RCT zeigte, dass 10 % Pentastärke (HES-Flüssigkeit) akutes Nierenversagen verursacht, definiert durch die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie. Im Gegensatz dazu deutet eine Subgruppenanalyse aus einer RCT mit schwerer Sepsis darauf hin, dass 4 % Albuminflüssigkeit den Tod verringern können. Diese hypothesengenerierenden Befunde bedürfen jedoch der Bestätigung im Rahmen einer großen RCT.

Es gibt begrenzte mechanistische Beobachtungsstudien, die darauf ausgelegt sind, die potenziellen biologischen Mechanismen für die potenziellen Schutzwirkungen von Albumin bei Sepsis zu verstehen. Darüber hinaus fehlen mechanistische Daten im Rahmen klinischer Studien. Die Pilot-RCT PRECISE (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for the Management of Early Suspected Septic Shock) wird dazu beitragen, die biologischen Mechanismen von Albumin bei frühem septischen Schock zu verstehen und Machbarkeitsfragen in Vorbereitung auf eine große RCT zu untersuchen.

Studienhypothesen: Wir nehmen an, dass die Wiederbelebung mit 5 % Albumin im Vergleich zu normaler Kochsalzlösung bei frühem septischen Schock einige ihrer schützenden Wirkungen durch die folgenden biologischen Mechanismen entfalten kann: 1) Begrenzung der Thrombinbildung, 2) Unterstützung von endogenem Protein C und aktiviertem Protein C ( APC)-Generation, 3) Begrenzung der Produktion von systemischen entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen und Unterstützung der Produktion von Zytokinen und Chemokinen mit entzündungshemmendem Potenzial und 4) Verringerung der Fähigkeit von septischem Plasma, extrazelluläre Neutrophilenfallen (NETs) zu erzeugen.

Studiendesign/-rahmen: Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, die in 6 kanadischen akademischen Zentren durchgeführt wurde.

Teilnehmer: In die Studie werden 50 erwachsene Patienten aus der Notaufnahme (ED) und der Intensivstation (ICU) aufgenommen, bei denen ein früher Verdacht auf einen septischen Schock festgestellt wurde. Die Patienten müssen hypotensiv sein oder Vasopressoren benötigen, mindestens 2 Kriterien für das systemische Entzündungsreaktionssyndrom aufweisen und keine andere Form von Schock (z. B. kardiogener, obstruktiver oder hämorrhagischer Schock) und keine vorherige Aufnahme auf der Intensivstation wegen schwerer Sepsis oder septischem Schock danach haben Erhalten von mindestens 1 Liter kristalloider und nicht mehr als 250 ml kolloidaler Flüssigkeit innerhalb von 8 Stunden nach dem ersten hypotensiven Ereignis.

Interventionen: Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip 1 von 2 Armen zugewiesen. Patienten, Familien, Ärzte und Forschungspersonal werden gegenüber der verabreichten Flüssigkeit (5 % Albumin oder 0,9 % normale Kochsalzlösung) verblindet. Die Flüssigkeitsreanimation beginnt unmittelbar nach der Randomisierung und wird für die ersten 7 Tage oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation oder Notaufnahme fortgesetzt, falls dies früher eintritt. Blut und Urin werden bei der Randomisierung und dann 6, 12, 24, 72 Stunden und 7 Tage später gesammelt. Die Studienflüssigkeit wird so schnell wie möglich als 500-ml-Flüssigkeitsprovokation verabreicht. Alle anderen Co-Interventionen der Pflege werden während des Studienzeitraums nicht protokolliert oder vorgeschrieben.

Hauptzielparameter: Das primäre Ergebnis ist ein Vergleich der Thrombinbildung nach 72 Stunden und der Protein-C- und APC-Spiegel nach 7 Tagen. Sekundäre Ergebnisse umfassen einen Vergleich der inflammatorischen Zytokin- und Chemokinspiegel im Blut und Urin. Weitere klinische Ergebnisse umfassen die Sterblichkeit auf der Intensivstation, im Krankenhaus und nach 30 Tagen, die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus, die Entwicklung von Organversagen und die Notwendigkeit einer Organunterstützung (definiert durch die Anzahl der Tage, die eine mechanische Beatmung und eine Nierenersatztherapie erfordern) und Machbarkeit gemessen an der Patientenrekrutierung.

Studienteam: Die Studie wird von 3 Hauptermittlern (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud und Alan Tinmouth) geleitet, die für alle Aspekte der Studie verantwortlich sind. Sie verfügen über Fachkenntnisse in Hämatologie, Transfusionsmedizin, Grundlagenforschung und klinischen Studien in der Intensivmedizin. Zu unserem Team gehören Co-Ermittler der Intensivstation (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) und ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton), die an jedem teilnehmenden Standort als klinische Champions agieren werden. Viele Mitprüfer haben umfangreiche Erfahrung in der Durchführung von multizentrischen RCTs (Drs. Paul Hebert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). Das translationale Co-Ermittlungsteam umfasst Intensivmediziner mit Fachkenntnissen in Sepsis-Pathophysiologie (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui und Claudio Martin).

Bedeutung der Ergebnisse: Die Ergebnisse unserer Pilot-RCT PRECISE könnten eine biologische Begründung für eine vorteilhafte Wirkung von 5 % Albumin bei der frühen Wiederbelebung mit septischem Schock liefern. Wenn eine biologische Begründung bestätigt wird, wird die Studie auch wesentliche Informationen liefern, um die Machbarkeit zu bestimmen und das Design einer endgültigen Phase-III-Studie mit Albumin zur Wiederbelebung von septischem Schock zu unterstützen.