Réanimation liquidienne en cas de choc septique précoce (PRECISE)

Contexte : La septicémie grave et le choc septique sont les causes les plus courantes de mortalité chez les patients gravement malades et représentent environ 10 % des admissions à l'unité de soins intensifs (USI) et 3 % de toutes les admissions à l'hôpital. Malgré des décennies d'investigation thérapeutique, la mortalité du choc septique est restée à environ 40-50 %. La réanimation liquidienne fait partie intégrante du traitement précoce, car plusieurs litres de liquide peuvent être administrés dans les premières heures du choc septique pour tenter de rétablir la stabilité hémodynamique. Les deux principales classes de fluides augmentent le volume de plasma comprennent les cristalloïdes et les colloïdes.

Au Canada, les principaux liquides cristalloïdes utilisés pour la réanimation sont la solution saline normale et le lactate de ringers; les principaux fluides colloïdes utilisés pour la réanimation sont les amidons hydroxyéthylés (HEA) et l'albumine. Jusqu'à récemment, aucun examen contrôlé randomisé (ECR) ou systématique n'avait confirmé les avantages ou les inconvénients des fluides colloïdaux ou cristalloïdes dans cette population de patients. Un ECR publié en 2008 a démontré que 10 % de pentaamidon (liquide HES) provoque une insuffisance rénale aiguë définie par la nécessité d'une thérapie de remplacement rénal. En revanche, une analyse de sous-groupe d'un ECR sur la septicémie sévère suggère qu'un liquide d'albumine à 4 % peut réduire la mortalité. Cependant, ces résultats générateurs d'hypothèses nécessitent une confirmation dans le contexte d'un grand ECR.

Il existe des études mécanistes observationnelles limitées conçues pour comprendre les mécanismes biologiques potentiels des effets protecteurs potentiels de l'albumine dans la septicémie. De plus, les données mécanistes dans le cadre des essais cliniques font défaut. L'ECR pilote PRECISE (Five Percent Albumin versus Normal Saline as Fluid Resuscitation Strategies for the Management of Early Suspected Septic Shock) aidera à comprendre les mécanismes biologiques de l'albumine dans le choc septique précoce et à explorer les questions de faisabilité en préparation d'un grand ECR.

Hypothèses de l'étude : Nous émettons l'hypothèse que la réanimation avec de l'albumine à 5 % par rapport à une solution saline normale au début du choc septique peut exercer certains de ses effets protecteurs par les mécanismes biologiques suivants : 1) Limitation de la génération de thrombine, 2) Soutenir la protéine C endogène et la protéine C activée ( APC), 3) Limiter la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires systémiques et soutenir la production de cytokines et de chimiokines à potentiel anti-inflammatoire, et 4) Réduire la capacité du plasma septique à générer des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET).

Conception/contexte de l'étude : Un essai contrôlé randomisé multicentrique mené dans 6 centres universitaires canadiens.

Participants : L'étude recrutera 50 patients adultes chez qui on a diagnostiqué un choc septique précoce suspecté au service des urgences (ED) et à l'unité de soins intensifs (USI). Les patients doivent être hypotendus ou avoir besoin d'agents vasopresseurs, présenter au moins 2 critères de syndrome de réponse inflammatoire systémique et ne présenter aucune autre forme de choc (par exemple, choc cardiogénique, obstructif ou hémorragique) et aucune admission antérieure aux soins intensifs pour sepsis sévère ou choc septique après recevant au moins 1 litre de cristalloïde et pas plus de 250 ml de liquide colloïdal dans les 8 heures suivant le premier événement hypotenseur.

Interventions : Les participants seront assignés au hasard à 1 des 2 bras. Les patients, les familles, les cliniciens et le personnel de recherche ne seront pas informés du liquide administré (5 % d'albumine ou 0,9 % de solution saline normale). La réanimation liquidienne commencera immédiatement après la randomisation et se poursuivra pendant les 7 premiers jours ou jusqu'à la sortie de l'USI ou de l'urgence si cela se produit plus tôt. Le sang et l'urine seront prélevés lors de la randomisation puis à 6, 12, 24, 72 heures et 7 jours plus tard. Le liquide d'étude sera administré aussi rapidement que possible sous forme de provocations liquidiennes de 500 ml. Toutes les autres co-interventions de soins ne seront pas protocolées ou obligatoires pendant la période d'étude.

Principaux critères de jugement : le critère de jugement principal est une comparaison de la génération de thrombine à 72 heures et des taux de protéine C et d'APC à 7 jours. Les résultats secondaires comprennent une comparaison des taux de cytokines et de chimiokines inflammatoires dans le sang et l'urine. D'autres résultats cliniques comprendront la mortalité en soins intensifs, à l'hôpital et à 30 jours, la durée du séjour en soins intensifs et à l'hôpital, le développement d'une défaillance d'organe et le besoin d'un soutien organique (défini par le nombre de jours nécessitant une ventilation mécanique et une thérapie de remplacement rénal) et faisabilité mesurée en termes de recrutement de patients.

Équipe d'essai : L'essai sera dirigé par 3 enquêteurs principaux (Lauralyn McIntyre, Alison Fox-Robichaud et Alan Tinmouth), qui seront responsables de tous les aspects de l'essai. Ils possèdent une expertise en hématologie, en médecine transfusionnelle, en sciences fondamentales et en essais cliniques en soins intensifs. Notre équipe comprend des co-chercheurs de l'USI (Drs. Lauralyn McIntyre, Joe Pagliarello, Anand Kumar, Sean Bagshaw, Alison Fox-Robichaud, Alexis Turgeon), ED (Drs. Ian Stiell, Brian Rowe, Andrew Worster, Marcel Emond) et ICU/ED (Drs. Robert Green, David Easton) qui agiront en tant que champions cliniques dans chaque site participant. De nombreux co-investigateurs ont une vaste expérience dans la conduite d'ECR multicentriques (Drs. Paul Hébert, Deborah Cook, Dean Fergusson, John Marshall, Ian Stiell, Brian Rowe, Simon Finfer, Alan Tinmouth, Lauralyn McIntyre). L'équipe de co-investigation translationnelle comprend des médecins de soins intensifs ayant une expertise en physiopathologie du sepsis (Drs. Alison Fox Robichaud, Paul Kubes, Patricia Liaw, Anand Kumar, John Marshall, Tao Rui et Claudio Martin).

Importance des résultats : les résultats de notre ECR pilote PRECISE peuvent fournir une justification biologique pour un effet bénéfique de l'albumine à 5 % dans la réanimation précoce par choc septique. Si une justification biologique est confirmée, l'étude fournira également des informations essentielles pour déterminer la faisabilité et faciliter la conception d'un essai définitif de phase III de l'albumine dans la réanimation du choc septique.