双極性うつ病および躁病の治療に対する反応の予測因子としての脳由来神経栄養因子：クエチアピン XR による 16 週間の追跡調査

クエチアピンが、双極性障害 (BD) に関連する躁病エピソードおよび抑うつエピソードの治療に有効であるという確固たる証拠があります (Yatham et al 2006)。 しかし、効果的な新しい治療オプションが開発されたとしても、すべての患者が利用可能な治療に反応するわけではありません。 生物学的マーカーは、治療に対する反応および症状の寛解の予測因子として調査されています。 これは、遺伝的多様性と特定の生物学的マーカーに影響を与える環境要因を考慮して、治療に対する反応の個人差を部分的に説明するでしょう. BDの治療に対する反応の潜在的な生物学的マーカーは、ニューロトロフィンのレベルであり、実際には急性気分エピソード中に変化します（Cunha et al 2006）. ニューロトロフィンの中で、脳由来神経栄養因子 (BDNF) は、繰り返し一貫して BD の生理病理学に関連していることが報告されています (Post 2007)。 さらに、リチウムやジバルプロエックスなどの BD に有効であることが知られている薬は、BDNF レベルを上昇させます。 さまざまな証拠が、気分障害における BDNF の変化を支持しています。

• 大うつ病性障害の患者は BDNF のレベルが低く、抗うつ薬による治療でそれらのレベルが正常に戻りました。 (ゴヌルら 2005)。
• 脳組織を用いた研究 (死後) は、BDNF レベルが抗うつ薬を服用していない人でのみ減少したことを示しました。 (カレゲら 2002)。
• BDNF遺伝子の多型は、維持期のリチウム治療に対する反応と関連していた。 (Rybakowski et al. 2005)。
• 私たちのグループは、BDNF レベルが躁病とうつ病の間に減少することを示しましたが、寛解時には減少しません (Cunha et al 2006, Machado-Vieira et al. 2007)。 したがって、BDNF は急性気分エピソードのメカニズムに関与しているようです。
• リチウムや divalproex などの気分安定剤による治療は、BDNF レベルを上昇させます (Frey et al. 2006)。

遺伝子構成の変化に基づく薬物治療反応の予測は、急速に成長している分野です。 ただし、双極性障害における一塩基多型と薬物反応との関連を調べた研究はほとんどありません。 この研究のデザインは、薬物反応の遺伝的予測因子を調べるユニークな機会を提供します。 興味深いことに、コドン 66 (Val66Met) のヒト BDNF 遺伝子のヌクレオチド 196 (G/A) での一塩基多型は、家族ベースの研究で BD の素因と関連していることが報告されています (Rybakowski et al 2006, Green et al 2006 ）。 ヒトでは、この多型により、proBDNF タンパク質のバリンからメチオニンへの置換が生じ、BDNF タンパク質の輸送と分泌が減少します。 これは、人口の 20 ～ 30% が BDNF の Met 多型についてヘテロ接合体であると推定されているため、関連しています。 さらに、BDNF 遺伝子の Val66Met 多型と前頭前野認知障害との関連に関して、BD には一貫した所見があり、これは双極性被験者の大規模なサンプルで最近確認されました (Rybakowski et al 2006)。 さらに、横断研究では、BDNF 遺伝子の多型 (Val66Met) がリチウム予防への反応と関連していることが示されましたが、その結果は普遍的ではありませんでした (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006)。 ただし、これらの調査結果を確認するには、前向き研究が必要です。 BDNF 遺伝子の単一の多型が BDNF レベルに悪影響を及ぼし、その結果、治療に対する反応に悪影響を与える可能性があります。

気分エピソードと治療中の BDNF レベルの変化の一貫した証拠にもかかわらず、1 つの重要な側面が不明のままです: BDNF レベルの変化が治療反応に必要かどうか、および変化の大きさが治療への反応と症状の寛解に部分的に起こるかどうか.

このプロジェクトの仮説は、治療に対する反応が良好な患者は、治療過程の早い段階で BDNF レベルの大幅な増加を示し、BDNF 遺伝子の多型を示す可能性が低い患者と同じであるというものです。 この文脈を考慮して、クエチアピンによる治療前、治療中、治療後のBD患者のBDNFレベルを前向きに調査し、症状の寛解によって示されるように、測定値を治療への反応と比較することを目指しています. また、BDNF 遺伝子 (Val66Met) の多型と、BDNF 血清レベルおよび治療反応との相関関係を調査することも目指しています。