Hjerneavledet nevrotrofisk faktor som en prediktor for respons på behandling ved bipolar depresjon og mani: 16 ukers oppfølging med Quetiapin XR

Det er gode bevis for at quetiapin er effektivt i behandlingen av maniske og depressive episoder assosiert med bipolar lidelse (BD) (Yatham et al 2006). Men selv med utviklingen av effektive nye behandlingsalternativer, reagerer ikke alle pasienter på tilgjengelige behandlinger. Biologiske markører har blitt undersøkt som prediktorer for respons på behandling og for remisjon av symptomer. Dette vil delvis forklare individets forskjeller i respons på behandling, tatt i betraktning den genetiske variasjonen pluss miljøfaktorer som påvirker spesifikke biologiske markører. En potensiell biologisk markør for respons på behandling ved BD vil være nivåene av nevrotrofiner, da de faktisk endres under akutte stemningsepisoder (Cunha et al 2006). Blant nevrotrofiner har den hjerneavledede nevrotrofiske faktoren (BDNF) gjentatte ganger og konsekvent blitt rapportert å være assosiert med BD-fysiopatologi (Post 2007). Videre øker medisiner som er kjent for å være effektive i BD, som litium og divalproex, BDNF-nivåer. Ulike kilder til bevis gir støtte til endring av BDNF i humørsykdommer:

• Pasienter med alvorlig depressiv lidelse viste lavere nivåer av BDNF og behandlingen med antidepressiva gjenopprettet disse nivåene til det normale. (Gonul et al 2005).
• Studier med hjernevev (post mortem) viste at BDNF-nivåene ble redusert kun hos de som ikke tok antidepressiva. (Karege et al 2002).
• Polymorfismen til BDNF-genet var assosiert med respons på behandling med litium under vedlikeholdsfasen. (Rybakowski et al. 2005).
• Vår gruppe viste at BDNF-nivåer reduseres under mani og depresjon, men ikke under remisjon (Cunha et al 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Derfor ser BDNF ut til å være involvert i mekanismene for akutte stemningsepisoder.
• Behandling med stemningsstabilisatorer, som litium og divalproex, øker BDNF-nivåene (Frey et al. 2006).

Prediksjon av medikamentell behandlingsrespons basert på variasjon i genetisk sammensetning er et raskt voksende område. Imidlertid undersøkte få studier sammenhengen mellom enkeltnukleotidpolymorfismer og medikamentrespons ved bipolar lidelse. Utformingen av denne studien gir en unik mulighet til å undersøke genetiske prediktorer for medikamentrespons. Interessant nok har en enkelt nukleotidpolymorfisme ved nukleotid196 (G/A) i det humane BDNF-genet ved kodon 66 (Val66Met) blitt rapportert å være assosiert med en disposisjon for BD i familiebaserte studier (Rybakowski et al 2006, Green et al 2006) ). Hos mennesker produserer denne polymorfismen en valin - til - metionin-substitusjon i proBDNF-proteinet og reduserer handel og utskillelse av BDNF-protein. Dette er relevant fordi det har blitt anslått at 20-30 % av den menneskelige befolkningen er heterozygot for Met-polymorfismen til BDNF. Videre er det konsistente funn i BD angående assosiasjonen av Val66Met polymorfisme av BDNF-genet med prefrontal kognitiv svikt, som nylig ble bekreftet i et stort utvalg av bipolare personer (Rybakowski et al 2006). I tillegg viste tverrsnittsstudier at polymorfismen til BDNF-genet (Val66Met) var assosiert med respons på litiumprofylakse, men funnene var ikke universelle (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006). Det er imidlertid behov for prospektive studier for å bekrefte disse funnene. Det er mulig at en enkelt polymorfisme av BDNF-genet vil ha en negativ innvirkning på BDNF-nivåer og følgelig en negativ innvirkning på responsen på behandlingen.

Til tross for konsistente bevis på endringer i BDNF-nivåer under stemningsepisoder og behandling, forblir ett viktig aspekt ukjent: Om endringen i BDNF-nivåer er nødvendig for behandlingsrespons og om størrelsen på endringen skjer i del med responsen på behandling og remisjon av symptomer.

Hypotesen for dette prosjektet er at de pasientene som har god respons på behandlingen er de samme som viser den større økningen i BDNF-nivåer tidligere i behandlingsforløpet, og som har mindre sannsynlighet for å presentere en polymorfisme av BDNF-genet. Gitt denne konteksten tar vi sikte på å undersøke BDNF-nivåer prospektivt hos pasienter med BD, før, under og etter behandlingen med quetiapin og sammenligne tiltak med respons på behandling, som indikert ved remisjon i symptomer. Vi tar også sikte på å undersøke polymorfismen til BDNF-genet (Val66Met) og dets korrelasjon med BDNF-serumnivåer og behandlingsrespons.