Vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor als Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung bei bipolarer Depression und Manie: 16-wöchige Nachbeobachtung mit Quetiapin XR

Es gibt solide Beweise dafür, dass Quetiapin bei der Behandlung manischer und depressiver Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen (BD) wirksam ist (Yatham et al. 2006). Doch trotz der Entwicklung wirksamer neuer Behandlungsoptionen sprechen nicht alle Patienten auf die verfügbaren Behandlungen an. Biologische Marker wurden als Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung und den Rückgang der Symptome untersucht. Dies würde teilweise die individuellen Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung erklären, wenn man die genetische Variabilität plus Umweltfaktoren berücksichtigt, die spezifische biologische Marker beeinflussen. Ein potenzieller biologischer Marker für das Ansprechen auf die Behandlung bei BD wären die Neurotrophinspiegel, da sie tatsächlich während akuter Stimmungsepisoden verändert werden (Cunha et al. 2006). Unter den Neurotrophinen wurde wiederholt und konsistent berichtet, dass der vom Gehirn abgeleitete neurotrophe Faktor (BDNF) mit der BD-Physiopathologie in Verbindung gebracht wird (nach 2007). Darüber hinaus erhöhen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie bei BD wirksam sind, wie Lithium und Divalproex, den BDNF-Spiegel. Verschiedene Beweisquellen unterstützen die Veränderung von BDNF bei Stimmungsstörungen:

• Patienten mit schweren depressiven Störungen zeigten niedrigere BDNF-Spiegel und die Behandlung mit Antidepressiva brachte diese Werte wieder auf den Normalwert zurück. (Gonul et al. 2005).
• Studien mit Hirngewebe (post mortem) zeigten, dass die BDNF-Spiegel nur bei denjenigen verringert waren, die keine Antidepressiva einnahmen. (Karege et al. 2002).
• Der Polymorphismus des BDNF-Gens war mit dem Ansprechen auf die Behandlung mit Lithium während der Erhaltungsphase verbunden. (Rybakowski et al. 2005).
• Unsere Gruppe zeigte, dass die BDNF-Spiegel während Manie und Depression verringert sind, aber nicht während der Remission (Cunha et al. 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Daher scheint BDNF an den Mechanismen akuter Stimmungsepisoden beteiligt zu sein.
• Die Behandlung mit Stimmungsstabilisatoren wie Lithium und Divalproex erhöht den BDNF-Spiegel (Frey et al. 2006).

Die Vorhersage des Ansprechens auf eine Arzneimittelbehandlung auf der Grundlage von Variationen in der genetischen Ausstattung ist ein schnell wachsendes Gebiet. Allerdings untersuchten nur wenige Studien den Zusammenhang zwischen Einzelnukleotid-Polymorphismen und Arzneimittelwirkung bei bipolarer Störung. Das Design dieser Studie bietet eine einzigartige Gelegenheit, genetische Prädiktoren für das Ansprechen auf Medikamente zu untersuchen. Interessanterweise wurde in Familienstudien berichtet, dass ein einzelner Nukleotidpolymorphismus bei Nukleotid 196 (G/A) im menschlichen BDNF-Gen bei Codon 66 (Val66Met) mit einer Prädisposition für BD in Verbindung gebracht wurde (Rybakowski et al. 2006, Green et al. 2006 ). Beim Menschen erzeugt dieser Polymorphismus eine Valin-zu-Methionin-Substitution im proBDNF-Protein und reduziert den Transport und die Sekretion des BDNF-Proteins. Dies ist relevant, da geschätzt wurde, dass 20–30 % der menschlichen Bevölkerung heterozygot für den Met-Polymorphismus von BDNF sind. Darüber hinaus gibt es konsistente Befunde bei BD bezüglich der Assoziation des Val66Met-Polymorphismus des BDNF-Gens mit präfrontaler kognitiver Beeinträchtigung, was kürzlich in einer großen Stichprobe von bipolaren Personen bestätigt wurde (Rybakowski et al. 2006). Darüber hinaus zeigten Querschnittsstudien, dass der Polymorphismus des BDNF-Gens (Val66Met) mit dem Ansprechen auf die Lithiumprophylaxe assoziiert war, aber die Ergebnisse waren nicht universell (Rybakowski et al. 2005, Masui et al. 2006). Es bedarf jedoch prospektiver Studien, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Es ist möglich, dass ein einzelner Polymorphismus des BDNF-Gens einen negativen Einfluss auf die BDNF-Spiegel und folglich einen negativen Einfluss auf das Ansprechen auf die Behandlung hat.

Trotz konsistenter Beweise für Veränderungen der BDNF-Spiegel während Stimmungsepisoden und der Behandlung bleibt ein wichtiger Aspekt unbekannt: Ob die Veränderung der BDNF-Spiegel für das Ansprechen auf die Behandlung erforderlich ist und ob das Ausmaß der Veränderung proportional zum Ansprechen auf die Behandlung und zum Nachlassen der Symptome erfolgt.

Die Hypothese für dieses Projekt ist, dass diejenigen Patienten, die gut auf die Behandlung ansprechen, dieselben sind, die früher im Behandlungsverlauf einen stärkeren Anstieg der BDNF-Spiegel zeigen und die weniger wahrscheinlich einen Polymorphismus des BDNF-Gens aufweisen. Vor diesem Hintergrund wollen wir die BDNF-Spiegel prospektiv bei Patienten mit BD vor, während und nach der Behandlung mit Quetiapin untersuchen und die Messwerte mit dem Ansprechen auf die Behandlung vergleichen, wie durch eine Remission der Symptome angezeigt. Wir wollen auch den Polymorphismus des BDNF-Gens (Val66Met) und seine Korrelation mit den BDNF-Serumspiegeln und dem Ansprechen auf die Behandlung untersuchen.