Aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja manian hoitovasteen ennustajana: 16 viikon seuranta Quetiapine XR:llä

On olemassa vankkaa näyttöä siitä, että ketiapiini on tehokas kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön (BD) liittyvien maanisten ja masennusjaksojen hoidossa (Yatham et al 2006). Vaikka tehokkaita uusia hoitovaihtoehtoja kehitettäisiin, kaikki potilaat eivät reagoi käytettävissä oleviin hoitoihin. Biologisia markkereita on tutkittu hoitovasteen ja oireiden lievenemisen ennustajina. Tämä selittäisi osittain yksilön erot hoitovasteessa, kun otetaan huomioon geneettinen vaihtelu sekä tiettyihin biologisiin markkereihin vaikuttavat ympäristötekijät. BD:n hoitovasteen mahdollinen biologinen merkkiaine olisi neurotrofiinien taso, koska ne itse asiassa muuttuvat akuuttien mielialajaksojen aikana (Cunha et al 2006). Neurotrofiinien joukossa aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) on toistuvasti ja johdonmukaisesti raportoitu liittyvän BD:n fysiopatologiaan (Post 2007). Lisäksi lääkkeet, joiden tiedetään olevan tehokkaita BD:ssä, kuten litium ja divalproex, lisäävät BDNF-tasoja. Erilaiset todisteet tukevat BDNF:n muuttumista mielialahäiriöissä:

• Potilailla, joilla oli vakava masennushäiriö, BDNF-tasot olivat alhaisemmat, ja masennuslääkehoito palautti ne normaaliksi. (Gonul et al 2005).
• Aivokudoksella tehdyt tutkimukset (post mortem) osoittivat, että BDNF-tasot laskivat vain niillä, jotka eivät käyttäneet masennuslääkkeitä. (Karege et al 2002).
• BDNF-geenin polymorfismi yhdistettiin vasteeseen litiumhoitoon ylläpitovaiheen aikana. (Rybakowski et al. 2005).
• Ryhmämme osoitti, että BDNF-tasot laskevat manian ja masennuksen aikana, mutta eivät remission aikana (Cunha ym. 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Siksi BDNF näyttää olevan mukana akuuttien mielialajaksojen mekanismeissa.
• Hoito mielialan stabiloivilla aineilla, kuten litium ja divalproex, lisää BDNF-tasoja (Frey et al. 2006).

Lääkehoitovasteen ennustaminen geneettisen koostumuksen vaihtelun perusteella on nopeasti kasvava ala. Kuitenkin harvat tutkimukset tutkivat yhteyttä yhden nukleotidin polymorfismien ja lääkevasteen välillä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Tämän tutkimuksen suunnittelu tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia lääkevasteen geneettisiä ennustajia. Mielenkiintoista on, että yhden nukleotidin polymorfismin nukleotidissa 196 (G/A) ihmisen BDNF-geenissä kodonissa 66 (Val66Met) on raportoitu liittyvän alttiuteen BD:lle perhepohjaisissa tutkimuksissa (Rybakowski et al 2006, Green et al 2006). ). Ihmisillä tämä polymorfismi tuottaa valiini-metioniini-substituution proBDNF-proteiinissa ja vähentää BDNF-proteiinin kauppaa ja eritystä. Tällä on merkitystä, koska on arvioitu, että 20-30 % ihmispopulaatiosta on heterotsygoottisia BDNF:n Met-polymorfismille. Lisäksi BD:ssä on johdonmukaisia ​​havaintoja, jotka koskevat BDNF-geenin Val66Met-polymorfismin yhteyttä prefrontaaliseen kognitiiviseen heikkenemiseen, mikä vahvistettiin äskettäin suuressa otoksessa kaksisuuntaisia ​​mielialapotilaita (Rybakowski et al 2006). Lisäksi poikkileikkaustutkimukset osoittivat, että BDNF-geenin (Val66Met) polymorfismi liittyi vasteeseen litiumprofylaksialle, mutta löydökset eivät olleet yleisiä (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006). Prospektiivitutkimuksia tarvitaan kuitenkin näiden havaintojen vahvistamiseksi. On mahdollista, että yhdellä BDNF-geenin polymorfismilla olisi negatiivinen vaikutus BDNF-tasoihin ja siten negatiivinen vaikutus hoitovasteeseen.

Huolimatta johdonmukaisista todisteista BDNF-tasojen muutoksista mielialajaksojen ja hoidon aikana, yksi tärkeä näkökohta on edelleen tuntematon: tarvitaanko BDNF-tasojen muutosta hoitovasteeseen ja tapahtuuko muutoksen suuruus osana hoitovastetta ja oireiden lievitystä.

Tämän projektin hypoteesi on, että ne potilaat, joilla on hyvä vaste hoitoon, ovat samoja, joilla on suurempi BDNF-tason nousu aikaisemmin hoidon aikana ja joilla on vähemmän todennäköistä BDNF-geenin polymorfismia. Tässä yhteydessä pyrimme tutkimaan BDNF-tasoja prospektiivisesti BD-potilailla ennen ketiapiinihoitoa, sen aikana ja sen jälkeen ja vertailla mittauksia hoitovasteeseen, kuten oireiden remissio osoittaa. Pyrimme myös tutkimaan BDNF-geenin (Val66Met) polymorfismia ja sen korrelaatiota BDNF-seerumin tasojen ja hoitovasteen kanssa.