Van hersenen afgeleide neurotrofe factor als voorspeller van respons op behandeling bij bipolaire depressie en manie: 16 weken follow-up met Quetiapine XR

Er is degelijk bewijs dat quetiapine effectief is bij de behandeling van manische en depressieve episodes geassocieerd met bipolaire stoornis (BD) (Yatham et al 2006). Maar zelfs met de ontwikkeling van effectieve nieuwe behandelingsopties reageren niet alle patiënten op de beschikbare behandelingen. Biologische markers zijn onderzocht als voorspellers van respons op behandeling en van remissie van symptomen. Dit zou gedeeltelijk de individuele verschillen in de respons op de behandeling verklaren, rekening houdend met de genetische variabiliteit plus omgevingsfactoren die van invloed zijn op specifieke biologische markers. Een mogelijke biologische marker voor de respons op behandeling bij BD zijn de niveaus van neurotrofines, aangezien deze in feite veranderen tijdens acute stemmingsepisoden (Cunha et al 2006). Van de neurotrofines is herhaaldelijk en consequent gerapporteerd dat de Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) geassocieerd is met BD-fysiopathologie (na 2007). Bovendien verhogen medicijnen waarvan bekend is dat ze effectief zijn bij BD, zoals lithium en divalproex, de BDNF-waarden. Diverse bronnen van bewijs ondersteunen de verandering van BDNF bij stemmingsstoornissen:

• Patiënten met een depressieve stoornis vertoonden lagere niveaus van BDNF en de behandeling met antidepressiva herstelde die niveaus weer naar normaal. (Gonul et al. 2005).
• Studies met hersenweefsel (post-mortem) toonden aan dat de BDNF-waarden alleen verlaagd waren bij degenen die geen antidepressiva gebruikten. (Karege et al. 2002).
• Het polymorfisme van het BDNF-gen was geassocieerd met respons op behandeling met lithium tijdens de onderhoudsfase. (Rybakowski et al. 2005).
• Onze groep toonde aan dat de BDNF-waarden dalen tijdens manie en depressie, maar niet tijdens remissie (Cunha et al. 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Daarom lijkt BDNF betrokken te zijn bij de mechanismen van acute stemmingsepisodes.
• Behandeling met stemmingsstabilisatoren, zoals lithium en valproaat, verhoogt de BDNF-waarden (Frey et al. 2006).

Voorspelling van de respons op medicamenteuze behandeling op basis van variatie in genetische make-up is een snel groeiend gebied. Er zijn echter maar weinig studies die het verband tussen polymorfismen van één nucleotide en de respons op geneesmiddelen bij bipolaire stoornis hebben onderzocht. Het ontwerp van deze studie biedt een unieke kans om genetische voorspellers van medicijnrespons te onderzoeken. Interessant is dat een enkelvoudig nucleotide polymorfisme op nucleotide196 (G/A) in het humane BDNF-gen op codon 66 (Val66Met) in familie-gebaseerde studies geassocieerd is met een aanleg voor BD (Rybakowski et al. 2006, Green et al. 2006). ). Bij mensen veroorzaakt dit polymorfisme een valine-naar-methionine-substitutie in het proBDNF-eiwit en vermindert het de handel in en secretie van BDNF-eiwit. Dit is relevant omdat geschat wordt dat 20-30% van de menselijke bevolking heterozygoot is voor het Met-polymorfisme van BDNF. Bovendien zijn er consistente bevindingen in BD met betrekking tot de associatie van Val66Met-polymorfisme van het BDNF-gen met prefrontale cognitieve stoornissen, wat onlangs werd bevestigd in een groot aantal bipolaire proefpersonen (Rybakowski et al 2006). Bovendien toonden dwarsdoorsnede-onderzoeken aan dat het polymorfisme van het BDNF-gen (Val66Met) geassocieerd was met respons op lithiumprofylaxe, maar de bevindingen waren niet universeel (Rybakowski et al. 2005, Masui et al. 2006). Er is echter behoefte aan prospectieve studies om deze bevindingen te bevestigen. Het is mogelijk dat een enkelvoudig polymorfisme van het BDNF-gen een negatieve invloed heeft op de BDNF-niveaus en dientengevolge een negatieve invloed heeft op de respons op de behandeling.

Ondanks consistent bewijs van veranderingen in BDNF-niveaus tijdens stemmingsepisodes en behandeling, blijft één belangrijk aspect onbekend: of de verandering in BDNF-niveaus vereist is voor respons op de behandeling en of de omvang van de verandering deel uitmaakt van de respons op behandeling en remissie van symptomen.

De hypothese voor dit project is dat die patiënten die een goede respons op de behandeling hebben, dezelfde zijn die eerder in de loop van de behandeling de grotere toename van BDNF-niveaus vertonen, en die minder snel een polymorfisme van het BDNF-gen vertonen. Gezien deze context streven we ernaar BDNF-waarden prospectief te onderzoeken bij patiënten met BD, voor, tijdens en na de behandeling met quetiapine, en maatregelen te vergelijken met respons op behandeling, zoals blijkt uit remissie van de symptomen. We streven er ook naar om het polymorfisme van het BDNF-gen (Val66Met) en de correlatie ervan met BDNF-serumspiegels en behandelingsrespons te onderzoeken.