Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro como Preditor de Resposta ao Tratamento na Depressão Bipolar e Mania: Acompanhamento de 16 semanas com Quetiapina XR

Existem evidências sólidas de que a quetiapina é eficaz no tratamento de episódios maníacos e depressivos associados ao Transtorno Bipolar (TB) (Yatham et al. 2006). No entanto, mesmo com o desenvolvimento de novas opções de tratamento eficazes, nem todos os pacientes respondem aos tratamentos disponíveis. Marcadores biológicos têm sido investigados como preditores de resposta ao tratamento e de remissão dos sintomas. Isso explicaria em parte as diferenças individuais na resposta ao tratamento, levando em consideração a variabilidade genética somada a fatores ambientais que influenciam marcadores biológicos específicos. Um potencial marcador biológico de resposta ao tratamento no TB seriam os níveis de neurotrofinas, pois elas são, de fato, alteradas durante episódios agudos de humor (Cunha et al 2006). Entre as neurotrofinas, o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) tem sido repetidamente e consistentemente relatado como associado à fisiopatologia do TB (Post 2007). Além disso, medicamentos conhecidos por serem eficazes no TB, como lítio e divalproato, aumentam os níveis de BDNF. Diversas fontes de evidência fornecem suporte para a alteração do BDNF em transtornos de humor:

• Pacientes com transtorno depressivo maior apresentaram níveis mais baixos de BDNF e o tratamento com antidepressivos recuperou esses níveis de volta ao normal. (Gonul e outros 2005).
• Estudos com tecido cerebral (post-mortem) mostraram que os níveis de BDNF diminuíram apenas naqueles que não tomavam antidepressivos. (Karege e outros 2002).
• O polimorfismo do gene BDNF foi associado à resposta ao tratamento com lítio durante a fase de manutenção. (Rybakowski et al. 2005).
• Nosso grupo mostrou que os níveis de BDNF diminuem durante a mania e a depressão, mas não durante a remissão (Cunha et al 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Portanto, o BDNF parece estar envolvido nos mecanismos dos episódios agudos de humor.
• O tratamento com estabilizadores de humor, como lítio e divalproato, aumenta os níveis de BDNF (Frey et al. 2006).

A previsão da resposta ao tratamento medicamentoso com base na variação da composição genética é uma área em rápido crescimento. No entanto, poucos estudos examinaram a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único e resposta a drogas no transtorno bipolar. O desenho deste estudo oferece uma oportunidade única para examinar preditores genéticos de resposta a drogas. Curiosamente, um único polimorfismo de nucleotídeo no nucleotídeo 196 (G/A) no gene BDNF humano no códon 66 (Val66Met) foi relatado como associado a uma predisposição para TB em estudos familiares (Rybakowski et al 2006, Green et al 2006 ). Em humanos, esse polimorfismo produz uma substituição de valina - para - metionina na proteína proBDNF e reduz o tráfego e a secreção da proteína BDNF. Isso é relevante porque foi estimado que 20-30% da população humana é heterozigótica para o polimorfismo Met do BDNF. Além disso, existem achados consistentes no TB em relação à associação do polimorfismo Val66Met do gene BDNF com comprometimento cognitivo pré-frontal, o que foi recentemente confirmado em uma grande amostra de indivíduos bipolares (Rybakowski et al 2006). Além disso, estudos transversais mostraram que o polimorfismo do gene BDNF (Val66Met) foi associado à resposta à profilaxia com lítio, mas os achados não foram universais (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006). No entanto, há necessidade de estudos prospectivos para confirmar esses achados. É possível que um único polimorfismo do gene BDNF tenha um impacto negativo nos níveis de BDNF e, consequentemente, um impacto negativo na resposta ao tratamento.

Apesar de evidências consistentes de mudanças nos níveis de BDNF durante episódios de humor e tratamento, um aspecto importante permanece desconhecido: se a mudança nos níveis de BDNF é necessária para a resposta ao tratamento e se a magnitude da mudança ocorre em parte com a resposta ao tratamento e remissão dos sintomas.

A hipótese para este projeto é que os pacientes que apresentam uma boa resposta ao tratamento são os mesmos que apresentam maior aumento dos níveis de BDNF no início do tratamento, e que são menos propensos a apresentar um polimorfismo do gene BDNF. Diante desse contexto, pretendemos investigar prospectivamente os níveis de BDNF em pacientes com TB, antes, durante e após o tratamento com quetiapina e comparar as medidas com a resposta ao tratamento, conforme indicado pela remissão dos sintomas. Também pretendemos investigar o polimorfismo do gene BDNF (Val66Met) e sua correlação com os níveis séricos de BDNF e a resposta ao tratamento.