Hjerneafledt neurotrofisk faktor som en forudsigelse af respons på behandling ved bipolar depression og mani: 16-ugers opfølgning med Quetiapin XR

Der er solid evidens for, at quetiapin er effektivt i behandlingen af ​​maniske og depressive episoder forbundet med bipolar lidelse (BD) (Yatham et al. 2006). Men selv med udviklingen af ​​effektive nye behandlingsmuligheder, reagerer ikke alle patienter på tilgængelige behandlinger. Biologiske markører er blevet undersøgt som prædiktorer for respons på behandling og for remission af symptomer. Dette vil til dels forklare individets forskelle i respons på behandling, idet der tages hensyn til den genetiske variabilitet plus miljøfaktorer, der påvirker specifikke biologiske markører. En potentiel biologisk markør for respons på behandling ved BD ville være niveauerne af neurotrofiner, da de faktisk ændres under akutte humørepisoder (Cunha et al. 2006). Blandt neurotrofiner er den hjerneafledte neurotrofiske faktor (BDNF) gentagne gange og konsekvent blevet rapporteret at være forbundet med BD-fysiopatologi (Post 2007). Desuden øger medicin, der er kendt for at være effektive i BD, som lithium og divalproex, BDNF-niveauer. Forskellige kilder til evidens giver støtte til ændringen af ​​BDNF i humørsygdomme:

• Patienter med svær depressiv lidelse viste lavere niveauer af BDNF, og behandlingen med antidepressiva genoprettede disse niveauer til det normale. (Gonul et al. 2005).
• Undersøgelser med hjernevæv (post-mortem) viste, at BDNF-niveauer kun blev nedsat hos dem, der ikke fik antidepressiva. (Karege et al. 2002).
• Polymorfien af ​​BDNF-genet var forbundet med respons på behandling med lithium under vedligeholdelsesfasen. (Rybakowski et al. 2005).
• Vores gruppe viste, at BDNF-niveauer falder under mani og depression, men ikke under remission (Cunha et al 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Derfor ser BDNF ud til at være involveret i mekanismerne for akutte humørepisoder.
• Behandling med stemningsstabilisatorer, såsom lithium og divalproex, øger BDNF-niveauer (Frey et al. 2006).

Forudsigelse af lægemiddelbehandlingsrespons baseret på variation i genetisk sammensætning er et hastigt voksende område. Imidlertid undersøgte få undersøgelser sammenhængen mellem enkeltnukleotidpolymorfismer og lægemiddelrespons ved bipolar lidelse. Designet af denne undersøgelse giver en unik mulighed for at undersøge genetiske prædiktorer for lægemiddelrespons. Interessant nok er en enkelt nukleotidpolymorfi ved nukleotid196 (G/A) i det humane BDNF-gen ved codon 66 (Val66Met) blevet rapporteret at være forbundet med en disposition for BD i familiebaserede undersøgelser (Rybakowski et al. 2006, Green et al. 2006) ). Hos mennesker producerer denne polymorfi en valin - til - methionin-substitution i proBDNF-proteinet og reducerer handelen og sekretionen af ​​BDNF-protein. Dette er relevant, fordi det er blevet anslået, at 20-30% af den menneskelige befolkning er heterozygot for Met-polymorfien af ​​BDNF. Desuden er der konsistente resultater i BD vedrørende associationen af ​​Val66Met-polymorfi af BDNF-genet med præfrontal kognitiv svækkelse, hvilket for nylig blev bekræftet i en stor prøve af bipolære forsøgspersoner (Rybakowski et al. 2006). Derudover viste tværsnitsundersøgelser, at polymorfien af ​​BDNF-genet (Val66Met) var forbundet med respons på lithiumprofylakse, men resultaterne var ikke universelle (Rybakowski et al. 2005, Masui et al. 2006). Der er dog behov for prospektive undersøgelser for at bekræfte disse resultater. Det er muligt, at en enkelt polymorfi af BDNF-genet ville have en negativ indvirkning på BDNF-niveauer og følgelig en negativ indvirkning på responsen på behandlingen.

På trods af konsekvente beviser for ændringer i BDNF-niveauer under stemningsepisoder og behandling, forbliver et vigtigt aspekt ukendt: Hvorvidt ændringen i BDNF-niveauer er nødvendig for behandlingsrespons, og om størrelsen af ​​ændringen sker i en del af responsen på behandlingen og remission af symptomer.

Hypotesen for dette projekt er, at de patienter, der har en god respons på behandlingen, er de samme, som viser den større stigning i BDNF-niveauer tidligere i behandlingsforløbet, og som er mindre tilbøjelige til at præsentere en polymorfi af BDNF-genet. I lyset af denne sammenhæng tilstræber vi at undersøge BDNF-niveauer prospektivt hos patienter med BD, før, under og efter behandlingen med quetiapin og sammenligne mål med respons på behandling, som indikeret ved remission i symptomer. Vi sigter også på at undersøge polymorfien af ​​BDNF-genet (Val66Met) og dets korrelation med BDNF-serumniveauer og behandlingsrespons.