Hjärnhärledd neurotrofisk faktor som en prediktor för svar på behandling vid bipolär depression och mani: 16 veckors uppföljning med Quetiapin XR

Det finns goda bevis för att quetiapin är effektivt vid behandling av maniska och depressiva episoder i samband med bipolär sjukdom (BD) (Yatham et al 2006). Men även med utvecklingen av effektiva nya behandlingsalternativ, svarar inte alla patienter på tillgängliga behandlingar. Biologiska markörer har undersökts som prediktorer för svar på behandling och för remission av symtom. Detta skulle delvis förklara individens skillnader i svaret på behandling, med hänsyn till den genetiska variationen plus miljöfaktorer som påverkar specifika biologiska markörer. En potentiell biologisk markör för svar på behandling vid BD skulle vara nivåerna av neurotrofiner, eftersom de i själva verket förändras under akuta humörepisoder (Cunha et al 2006). Bland neurotrofiner har den hjärnhärledda neurotrofiska faktorn (BDNF) upprepade gånger och konsekvent rapporterats vara associerad med BD-fysiopatologi (Post 2007). Dessutom ökar mediciner som är kända för att vara effektiva vid BD, som litium och divalproex, BDNF-nivåerna. Olika beviskällor ger stöd till förändringen av BDNF vid humörstörningar:

• Patienter med egentlig depressiv sjukdom visade lägre nivåer av BDNF och behandlingen med antidepressiva läkemedel återställde dessa nivåer till det normala. (Gonul et al 2005).
• Studier med hjärnvävnad (post-mortem) visade att BDNF-nivåerna minskade endast på de som inte fick antidepressiva. (Karege et al 2002).
• Polymorfismen av BDNF-genen var associerad med svar på behandling med litium under underhållsfasen. (Rybakowski et al. 2005).
• Vår grupp visade att BDNF-nivåerna minskar under mani och depression, men inte under remission (Cunha et al 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Därför verkar BDNF vara involverad i mekanismerna för akuta humörepisoder.
• Behandling med humörstabilisatorer, såsom litium och divalproex, ökar BDNF-nivåerna (Frey et al. 2006).

Förutsägelse av läkemedelsbehandlingssvar baserat på variation i genetisk sammansättning är ett snabbt växande område. Men få studier undersökte sambandet mellan enkelnukleotidpolymorfismer och läkemedelssvar vid bipolär sjukdom. Designen av denna studie erbjuder en unik möjlighet att undersöka genetiska prediktorer för läkemedelssvar. Intressant nog har en enkel nukleotidpolymorfism vid nukleotid196 (G/A) i den humana BDNF-genen vid kodon 66 (Val66Met) rapporterats vara associerad med en predisposition för BD i familjebaserade studier (Rybakowski et al 2006, Green et al 2006) ). Hos människor producerar denna polymorfism en valin - till - metionin-substitution i proBDNF-proteinet och minskar handeln och utsöndringen av BDNF-protein. Detta är relevant eftersom det har uppskattats att 20-30 % av den mänskliga populationen är heterozygot för Met-polymorfismen av BDNF. Dessutom finns det konsekventa fynd i BD angående associeringen av Val66Met-polymorfism av BDNF-genen med prefrontal kognitiv försämring, vilket nyligen bekräftades i ett stort urval av bipolära försökspersoner (Rybakowski et al 2006). Dessutom visade tvärsnittsstudier att polymorfismen av BDNF-genen (Val66Met) var associerad med svar på litiumprofylax, men fynden var inte universella (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006). Det finns dock ett behov av prospektiva studier för att bekräfta dessa fynd. Det är möjligt att en enda polymorfism av BDNF-genen skulle ha en negativ inverkan på BDNF-nivåerna och följaktligen en negativ inverkan på svaret på behandlingen.

Trots konsekventa bevis på förändringar i BDNF-nivåer under humörepisoder och behandling, är en viktig aspekt fortfarande okänd: Huruvida förändringen i BDNF-nivåer krävs för behandlingssvar och om storleken på förändringen sker i en del med svaret på behandlingen och remission av symtom.

Hypotesen för detta projekt är att de patienter som har ett bra svar på behandlingen är desamma som visar den större ökningen av BDNF-nivåer tidigare under behandlingsförloppet, och som är mindre benägna att uppvisa en polymorfism av BDNF-genen. Med tanke på detta sammanhang strävar vi efter att undersöka BDNF-nivåer prospektivt hos patienter med BD, före, under och efter behandlingen med quetiapin och jämföra mått med respons på behandling, vilket indikeras av remission i symtom. Vi syftar också till att undersöka polymorfismen av BDNF-genen (Val66Met) och dess korrelation med BDNF-serumnivåer och behandlingssvar.