Fattore neurotrofico derivato dal cervello come predittore della risposta al trattamento nella depressione bipolare e nella mania: follow-up di 16 settimane con quetiapina XR

Vi sono solide prove che la quetiapina è efficace nel trattamento degli episodi maniacali e depressivi associati al disturbo bipolare (BD) (Yatham et al 2006). Tuttavia, anche con lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche efficaci, non tutti i pazienti rispondono ai trattamenti disponibili. I marcatori biologici sono stati studiati come predittori della risposta al trattamento e della remissione dei sintomi. Ciò spiegherebbe in parte le differenze individuali nella risposta al trattamento, tenendo conto della variabilità genetica più fattori ambientali che influenzano specifici marcatori biologici. Un potenziale marcatore biologico di risposta al trattamento nella BD sarebbero i livelli di neurotrofine, in quanto sono, infatti, alterati durante gli episodi acuti di umore (Cunha et al 2006). Tra le neurotrofine, il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è stato ripetutamente e costantemente segnalato come associato alla fisiopatologia BD (post 2007). Inoltre, i farmaci che sono noti per essere efficaci nella BD, come il litio e il valproato, aumentano i livelli di BDNF. Diverse fonti di evidenza forniscono supporto all'alterazione del BDNF nei disturbi dell'umore:

• I pazienti con disturbo depressivo maggiore hanno mostrato livelli più bassi di BDNF e il trattamento con antidepressivi ha riportato quei livelli alla normalità. (Gonul et al 2005).
• Gli studi con tessuto cerebrale (post mortem) hanno mostrato che i livelli di BDNF erano diminuiti solo su coloro che non assumevano antidepressivi. (Karege et al 2002).
• Il polimorfismo del gene BDNF è stato associato alla risposta al trattamento con litio durante la fase di mantenimento. (Rybakowski et al. 2005).
• Il nostro gruppo ha mostrato che i livelli di BDNF sono diminuiti durante la mania e la depressione, ma non durante la remissione (Cunha et al 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Pertanto, il BDNF sembra essere coinvolto nei meccanismi degli episodi di umore acuto.
• Il trattamento con stabilizzatori dell'umore, come litio e valproato, aumenta i livelli di BDNF (Frey et al. 2006).

La previsione della risposta al trattamento farmacologico basata sulla variazione del corredo genetico è un'area in rapida crescita. Tuttavia, pochi studi hanno esaminato l'associazione tra polimorfismi a singolo nucleotide e risposta ai farmaci nel disturbo bipolare. Il disegno di questo studio offre un'opportunità unica per esaminare i predittori genetici della risposta ai farmaci. È interessante notare che un polimorfismo a singolo nucleotide al nucleotide196 (G/A) nel gene BDNF umano al codone 66 (Val66Met) è stato riportato essere associato a una predisposizione al BD in studi basati sulla famiglia (Rybakowski et al 2006, Green et al 2006 ). Negli esseri umani, questo polimorfismo produce una sostituzione da valina a metionina nella proteina proBDNF e riduce il traffico e la secrezione della proteina BDNF. Ciò è rilevante perché è stato stimato che il 20-30% della popolazione umana è eterozigote per il polimorfismo Met del BDNF. Inoltre, ci sono risultati coerenti in BD per quanto riguarda l'associazione del polimorfismo Val66Met del gene BDNF con il deterioramento cognitivo prefrontale, che è stato recentemente confermato in un ampio campione di soggetti bipolari (Rybakowski et al 2006). Inoltre, studi trasversali hanno mostrato che il polimorfismo del gene BDNF (Val66Met) era associato alla risposta alla profilassi con litio, ma i risultati non erano universali (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006). Tuttavia, sono necessari studi prospettici per confermare questi risultati. È possibile che un singolo polimorfismo del gene BDNF abbia un impatto negativo sui livelli di BDNF e, di conseguenza, un impatto negativo sulla risposta al trattamento.

Nonostante la costante evidenza di cambiamenti nei livelli di BDNF durante gli episodi di umore e il trattamento, un aspetto importante rimane sconosciuto: se il cambiamento nei livelli di BDNF sia necessario per la risposta al trattamento e se l'entità del cambiamento avvenga in parte con la risposta al trattamento e la remissione dei sintomi.

L'ipotesi per questo progetto è che quei pazienti che hanno una buona risposta al trattamento sono gli stessi che mostrano il maggiore aumento dei livelli di BDNF in precedenza nel corso del trattamento e che hanno meno probabilità di presentare un polimorfismo del gene BDNF. Dato questo contesto, miriamo a studiare prospetticamente i livelli di BDNF nei pazienti con BD, prima, durante e dopo il trattamento con quetiapina e confrontare le misure con la risposta al trattamento, come indicato dalla remissione dei sintomi. Ci proponiamo inoltre di indagare il polimorfismo del gene BDNF (Val66Met) e la sua correlazione con i livelli sierici di BDNF e la risposta al trattamento.