個別のプロポフォール投与のための PK/PD モデルの開発

研究の目的 仮説: 病的肥満青年における臨床反応および有害事象に関連したプロポフォールの効果の患者間ばらつきは、特定可能な薬物動態因子と関連している。

具体的な目的 1: 病的肥満の青年において、体重がプロポフォールの薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) にどの程度影響するかを判定する。

具体的な目的 2: 病的肥満青年における個別のプロポフォール投与のための PK/PD モデルに基づく投与アルゴリズムを開発する。

この仮説に対処するために、腹腔鏡下胃バンディングまたはその他の選択的処置を受ける予定の病的肥満被験者 20 名を対象に、プロポフォールの薬物動態および薬力学を評価する臨床研究を実施します。 手術中に完全な PK/PD プロファイルが取得され、麻酔深度の尺度である PD モニタリングの検証されたアプローチとしてバイスペクトル インデックス モニターが使用されます (5)。 集団非線形混合効果モデリング (NONMEM) アプローチは、観察された個人間および個人内の変動を説明するために広範な共変量分析とともに使用されます (6、7)。 プロポフォール PK (および PD) に影響を与える可能性のある共変量には、総体重、除脂肪体重、ボディマス指数 (BMI)、体表面積 (BSA)、身長、年齢、性別、処置の種類、および処置の期間が含まれます。 。

さらに、探索的な方法で、プロポフォールの薬理遺伝学を評価します。 CYP2B6 および UGT1A9 は、プロポフォールの代謝を担う高度に多型性の酵素です (20、21)。 CYP2B6 (22) および UGT1A9 (23) の新規対立遺伝子型が最近同定され、プロポフォールの血中濃度と標準用量に対する反応に大きな差をもたらすクリアランスの患者間での大きな変動の一部を説明できる可能性があります。

研究設計 研究設計の説明 この研究は臨床非介入研究であり、BIS モニタリングと麻酔中および麻酔後の留置ラインからの追加の採血を除いて、標準的な麻酔および周術期のケアに干渉することはありません。 臨床標準治療のために配置された静脈ラインから、遺伝子検査用の血液サンプル (3 ml) とベースライン PK/PD モデリング用の血液サンプル 1.0 ml が採取されます。 薬物動態モデリング用の残りの 1.0 ml の連続血液サンプルは、麻酔下に置かれた留置静脈ラインから採取されます。

プロポフォールの投与量は、麻酔科医間のばらつきを最小限に抑えるために標準化されます。 麻酔導入は、1000mcg/kg/分のプロポフォールの注入によって行われます。 このボーラスに続いて、250～350 mcg/kg/分の速度で 10 分間プロポフォールを注入し、その後、麻酔チームによって臨床上の必要性に応じて調整されます。

プロポフォール濃度測定: 血液サンプル (1.0 ml) を留置ラインからシュウ酸チューブに採取します。 サンプルは予定された時点で収集されます。 被験者のサンプル数は、被験者が手術を受けている時間に応じて変化する可能性があります。 外科手術中にプロポフォールの用量調整が行われた場合、予定外の時点でサンプルが採取されることもあります。 プロポフォール濃度測定のサンプル総量は 22ml を超えません。

サンプルは、以下の予定された時点および予定外の時点で収集されます。 サンプル採取にかかる時間はおおよその時間です。 理想的には、15 分間の収集から始まるサンプルは、可能であれば、記載されている時間の +/- 5 分以内に取得する必要があります。

予定された時点:

ベースライン:

• プロポフォール導入前 15 分以内

プロポフォールの導入後:

• 1～3分
• 5分

• 10分

  • 15分
  • 30分
  • 45分
  • 60分
  • 120分
  • 180分
  • 240分
  • プロポフォール注入を中止する前5分以内

プロポフォール点滴終了後

• 5分
• 10分
• 15分
• 30分
• 45分
• 120分

予定外の時点:

• 各用量調整前 5 分以内
• 各用量調整後 60 分

注: スケジュールされたサンプル収集がスケジュールされていないサンプル収集から 10 分以内に発生する場合、スケジュールされていないサンプルのみが収集されます。

全血サンプルは分析まで (1 か月以内) 4°C で保存されます。

BIS モニタリング: 年齢と頭の大きさに適した使い捨て BIS センサー (標準的な小児用センサーまたは XP センサー、Aspect Medical Systems、マサチューセッツ州ノーウッド) を各子供の額に置き、メーカーの指示および説明に従って BIS モニターに接続します。最近私たちによって (5)。 センサーは使い捨てで、ラテックス/PVC は使用されていません。

各センサーには電極のストリップが含まれています。 この一体型ユニットは、額に置くと電気的接触を確立するために医療グレードの接着剤でコーティングされており、両半球のデータを取得するために対称的に配置できるように設計されています。 センサーはケーブルを介して、センサーと BIS モニター間のインターフェイスとして機能する VISTA スタンドアロン ユニット モジュールに接続されます。 このモジュールは、センサーから脳波 (EEG) 信号を取得し、EEG 信号をデジタル形式に変換する信号コンバーターです。 その後、EEG 信号が処理され、BIS インデックスがモニター上で再生されます。 データ出力 (処理済みおよび生の EEG) がダウンロードされます。

BIS モニター画面は処置中カバーされ、BIS スコアによるプロポフォール用量の変化を避けるために、ケアに関与する麻酔担当者が BIS スコアと傾向画面を認識できないようにします。 手順の最後に、BIS データは時点およびその他の研究パラメーターとともにコンピューターに電子的に転送されます (18)。 症例報告フォームで収集されるデータには、次のものが含まれます。開始時刻と終了時刻を含む、BIS データ収集の日時。プロポフォールのボーラス投与中、速度変更中、中止中など、さまざまな時点での最小、平均、最大の BIS 値。平均信号品質指数 (SQI)、平均筋電図検査 (EMG)。

人口統計データと臨床データ: 薬物動態学/薬力学モデリングの目的で、患者人口統計データと臨床データを PK/PD データ (10、11) と組み合わせて使用​​および分析します。 収集される患者データには、年齢、性別、民族、体重、身長、BMIが含まれます。 収集され、症例報告書に記録される臨床データには、血圧、心拍数、体温、呼気終末二酸化炭素レベル (ETCO2) が含まれます。 症例報告書に記録されるその他の臨床データには、意識を失うまでに必要な時間（言葉による接触の喪失）、プロポフォール投与の開始/終了時間、プロポフォール注入速度、プロポフォール用量調整、口頭指示後の点滴で開眼するまでの時間などが含まれます。 、および鎮静スコア (ラムゼイ鎮静スケール) は、術後の最初の 30 分間は 10 分ごと (+/- 2 分)、その後は麻酔後ケア ユニット (PACU) にいる間は 30 分ごと (+/- 5 分) です。

薬理遺伝学: 参加には、薬理遺伝学的検査のために EDTA (ラベンダートップ) チューブに 1 つの血液サンプル (3.0 ml) を採取することが含まれます。 ゲノム DNA は標準的な手順を使用して抽出されます。

アンケート: 構造化意識スクリーニング面接は、過少投与/プロポフォール効果に対する感受性低下に関連する有害事象となる可能性がある麻酔期間中の意識を検出するために使用されます (24)。 このアンケートは、5 歳以上の子供に対する意識の検出と周術期の行動研究に使用されています (25)。 すべての子供たちに同じ質問が使用されます。 子どもたちに回答するためのインセンティブは与えられず、選考面接中に誘導的な質問も行われません。

この研究では、アンケートは術後 1 日目 (POD) と 3 日目の 2 回実施されます。 POD1 アンケートは研究麻酔科医によって管理されます。 被験者が質問 6 で「いいえ」と答えた場合、麻酔科医はインタビューを続行しないことを決定する場合があります。 POD 3 より前に退院した被験者の場合、退院前に親または法定代理人に一連の質問が書面で渡され、POD 3 で子供に質問し、子供の回答を書き留めて質問を郵送することが求められます。 。 繰り返しの尋問を正当化するために、両親は子供の麻酔に関する記憶が時間の経過とともに変化する可能性があると告げられることになる。 書かれているとおりに正確に質問し、子供の答えをそのまま書き留めるように指導されるものとします。 子供が親から質問されるのではなく、POD3 の質問に直接回答した場合、その回答は研究代表者によって評価され、含められます。 成人として同意した被験者は質問に直接答えることができます。

被験者が POD 3 時点でもまだ入院している場合、研究麻酔科医がアンケートを実施します。