개인별 프로포폴 투약을 위한 PK/PD 모델 개발

연구 목적 가설: 병적 비만 청소년의 임상 반응 및 부작용과 관련하여 프로포폴 효과의 환자 간 가변성은 확인 가능한 약동학 요인과 관련이 있습니다.

특정 목표 1: 병적 비만 청소년에서 체중이 프로포폴 약동학(PK) 및 약력학(PD)에 어느 정도 영향을 미치는지 결정합니다.

특정 목표 2: 병적 비만 청소년의 개별 프로포폴 투약을 위한 PK/PD 모델 기반 투약 알고리즘을 개발합니다.

이 가설을 다루기 위해 우리는 복강경 위 밴딩 또는 다른 선택적 시술을 받을 예정인 병적 비만 환자 20명을 대상으로 프로포폴의 약동학 및 약력학을 평가하는 임상 연구를 수행할 것입니다. 전체 PK/PD 프로파일은 수술 중에 얻어지며 이중 스펙트럼 지수 모니터는 마취 깊이 측정인 PD 모니터링을 위한 검증된 접근 방식으로 사용됩니다(5). 모집단 비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM) 접근법은 광범위한 공변량 분석과 함께 사용되어 관찰된 개체 간 및 개체 내 변동성을 설명합니다(6, 7). 우리가 탐구할 프로포폴 PK(및 PD)에 영향을 미치는 잠재적 공변인에는 총 체중, 제지방량, 체질량 지수(BMI), 체표면적(BSA), 키, 연령, 성별, 시술 유형 및 시술 기간이 포함됩니다. .

또한 탐색적 방식으로 프로포폴 약물유전학을 평가할 것입니다. CYP2B6 및 UGT1A9는 프로포폴의 대사를 담당하는 고도의 다형성 효소입니다(20, 21). CYP2B6(22) 및 UGT1A9(23)의 새로운 대립유전자 형태가 최근에 확인되었으며 이는 프로포폴 혈중 농도 및 표준 용량에 대한 반응에서 큰 차이를 초래하는 클리어런스의 환자 간 가변성 중 일부를 잠재적으로 설명할 수 있습니다.

연구 설계 연구 설계에 대한 설명 연구는 임상 비개입 연구이며 BIS 모니터링 및 마취 중 및 마취 후 유치선에서 추가 혈액 샘플링을 제외하고는 표준 마취 및 수술 전후 관리를 방해하지 않습니다. 유전자 검사를 위한 혈액 샘플 1개(3ml)와 기본 PK/PD 모델링을 위한 1.0ml는 임상 표준 치료를 위해 배치된 정맥 라인에서 채취됩니다. 약동학 모델링을 위한 나머지 1.0 ml 연속 혈액 샘플은 마취하에 배치된 유치 정맥 라인에서 채취됩니다.

프로포폴 투여 비율은 마취과 의사 사이의 변동성을 최소화하기 위해 표준화될 예정이다. 마취 유도는 1000mcg/kg/min의 프로포폴 주입으로 이루어집니다. 이 볼루스는 10분 동안 250-350 mcg/kg/min의 속도로 프로포폴을 주입한 다음 마취 팀이 임상적 필요에 따라 적정합니다.

프로포폴 농도 측정: 혈액 샘플(1.0ml)은 옥살레이트 튜브의 유치선에서 수집됩니다. 샘플은 예정된 시점에 수집됩니다. 피험자의 샘플 수는 피험자가 수술을 받는 시간에 따라 달라질 수 있습니다. 수술 중에 프로포폴 용량을 조정하면 예정되지 않은 시점에 샘플을 채취할 수도 있습니다. 프로포폴 농도 측정을 위한 총 샘플 부피는 22ml를 초과하지 않습니다.

샘플은 다음 예정 및 예정되지 않은 시점에 수집됩니다. 샘플 수집 시간은 근사치입니다. 이상적으로는 가능한 경우 나열된 시간의 +/- 5분 이내에 15분 수집으로 시작하는 샘플을 채취해야 합니다.

예정된 시점:

기준선:

• 프로포폴 투여 전 15분 이내

프로포폴 유도 후:

• 1~3분
• 5 분

• 10 분

  • 15 분
  • 30 분
  • 45분
  • 60분
  • 120분
  • 180분
  • 240분
  • 프로포폴 투여 중단 전 5분 이내

프로포폴 투약 종료 후

• 5 분
• 10 분
• 15 분
• 30 분
• 45분
• 120분

예정되지 않은 시점:

• 각 용량 조절 전 5분 이내
• 각 용량 조절 후 60분

참고: 예약된 샘플 수집이 예약되지 않은 샘플 수집의 10분 이내에 해당하는 경우 예약되지 않은 샘플만 수집됩니다.

전혈 샘플은 분석 전까지 4°C에서 보관됩니다(1개월 이내).

BIS 모니터링: 연령 및 머리 크기에 적합한 일회용 BIS 센서(표준 소아 또는 XP 센서, Aspect Medical Systems, Norwood, MA)를 각 어린이의 이마에 배치하고 제조업체의 지시와 설명에 따라 BIS 모니터에 연결합니다. 최근에 우리에 의해 (5). 센서는 일회용이며 라텍스/PVC가 없습니다.

각 센서에는 전극 스트립이 포함되어 있습니다. 이 일체형 장치는 의료 등급 접착제로 코팅되어 이마에 놓을 때 전기 접촉을 설정하고 대칭 배치를 위해 설계되어 양방향 반구형 데이터를 캡처합니다. 센서는 센서와 BIS 모니터 간의 인터페이스 역할을 하는 VISTA 독립형 장치 모듈에 케이블을 통해 연결됩니다. 이 모듈은 센서에서 뇌파(EEG) 신호를 획득하고 이를 디지털 형식으로 변환하는 신호 변환기입니다. 그런 다음 EEG 신호가 처리되고 BIS 인덱스가 모니터에서 재생됩니다. 데이터 출력(처리 및 원시 EEG)이 다운로드됩니다.

BIS 모니터 화면은 BIS 점수가 프로포폴 투여량의 변화에 ​​영향을 미치는 것을 피하기 위해 치료에 관련된 마취 담당자가 BIS 점수 및 추세 화면을 볼 수 없도록 하기 위해 절차 중에 가려집니다. 절차가 끝나면 BIS 데이터는 시점 및 기타 연구 매개변수와 함께 컴퓨터로 전자 전송됩니다(18). 사례 보고서 양식에서 수집되는 데이터는 다음과 같습니다. 시작 및 종료 시간을 포함한 BIS 데이터 수집 날짜 및 시간; 프로포폴 일시 투여, 속도 변화 및 중단을 포함하는 다양한 시점에서의 최소, 평균 및 최대 BIS 값; 평균 신호 품질 지수(SQI) 및 평균 근전도(EMG).

인구 통계 및 임상 데이터: 약동학/약력학 모델링 목적을 위해 PK/PD 데이터(10, 11)와 함께 환자 인구 통계 및 임상 데이터를 사용하고 분석합니다. 수집할 환자 데이터에는 연령, 성별, 민족, 체중, 키 및 체질량 지수가 포함됩니다. 사례 보고서 양식에 수집하고 기록할 임상 데이터에는 혈압, 심박수, 체온 및 호기말 이산화탄소 수준(ETCO2)이 포함됩니다. 사례 보고서 양식에 기록될 기타 임상 데이터는 다음과 같습니다. 의식 상실에 필요한 시간(언어 접촉 상실), 프로포폴 투여 시작/중지 시간, 프로포폴 주입 속도, 프로포폴 투여량 조정, 구두 명령 후 주입 시 눈을 뜨는 시간 , 마취 후 치료실(PACU)에 있는 동안 수술 후 처음 30분 동안은 10분마다(+/- 2분), 그 이후에는 30분마다(+/- 5분) 진정 점수(Ramsey 진정 척도).

약물유전학: 참여에는 약물유전학 검사를 위해 EDTA(라벤더 상단) 튜브에 혈액 샘플(3.0ml) 1개를 수집하는 것이 포함됩니다. 게놈 DNA는 표준 절차를 사용하여 추출됩니다.

설문지: 구조적 인식 스크리닝 인터뷰는 프로포폴 효과에 대한 과소 투여/감소된 민감성과 관련된 이상 반응일 수 있는 마취 기간 동안 인식을 감지하는 데 사용되어야 합니다(24). 이 설문지는 5세 이상의 어린이에 대한 인식 및 수술 전후 행동 연구를 감지하는 데 사용되었습니다(25). 모든 어린이에게 동일한 질문이 사용됩니다. 아이들이 답을 하도록 인센티브가 제공되지 않으며 선별 인터뷰 중에 유추 질문을 하지 않습니다.

이 연구를 위해 설문지는 수술 후 날(POD) 1일과 3일에 두 번 시행됩니다. POD1 설문지는 연구 마취 전문의가 관리합니다. 피험자가 질문 6에서 "아니오"라고 대답하면 마취과 의사는 면담을 계속하지 않기로 결정할 수 있습니다. POD 3 이전에 퇴원한 피험자의 경우, 부모 또는 법적 대리인은 퇴원 전에 서면 질문 세트를 받고 POD 3에 자녀에게 질문하고 자녀의 답변을 적어 질문을 다시 우편으로 보내야 합니다. . 반복되는 질문을 정당화하기 위해 부모는 마취제에 대한 자녀의 기억이 시간이 지남에 따라 변할 수 있다는 말을 듣게 됩니다. 그들은 쓰여진 그대로 질문을 하고 자녀의 대답을 그대로 기록하도록 지시를 받아야 합니다. 자녀가 부모의 질문을 받는 대신 POD3 질문에 직접 답하는 경우, 주 조사자가 자녀의 응답을 포함할지 평가합니다. 성인으로 동의한 피험자는 질문에 직접 답할 수 있습니다.

피험자가 POD 3에서 여전히 병원에 있는 경우, 연구 마취 전문의가 설문지를 관리합니다.