Udvikling af PK/PD-model for individuel dosering af propofol

UNDERSØGELSESMÅL Hypotese: Variabiliteten mellem patienter i propofol-effekter i relation til klinisk respons og bivirkninger hos sygeligt overvægtige unge er forbundet med identificerbare farmakokinetiske faktorer.

Specifikt mål 1: Bestem, i hvilket omfang kropsvægt påvirker propofols farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD) hos sygeligt overvægtige unge.

Specifikt mål 2: Udvikle en PK/PD modelbaseret doseringsalgoritme til individualiseret propofoldosering til sygeligt overvægtige unge.

For at adressere denne hypotese vil vi udføre en klinisk undersøgelse, der evaluerer farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​propofol i 20 sygeligt overvægtige forsøgspersoner, der er planlagt til at gennemgå laparoskopisk mavebånd eller en anden elektiv procedure. Fuldstændige PK/PD-profiler vil blive opnået under operationen, og den bispektrale indeksmonitor vil blive brugt som en valideret tilgang til PD-monitorering, et mål for dybden af ​​anæstesi (5). Populationens ikke-lineære mixed effect modeling (NONMEM) tilgang vil blive brugt med omfattende kovariat analyse for at tage højde for observeret inter- og intraindividuel variabilitet (6, 7). De potentielle kovariater, der påvirker propofol PK (og PD), vi vil udforske, omfatter total kropsvægt, mager kropsmasse, Body Mass Index (BMI), Body Surface Area (BSA), højde, alder, køn, type procedure og procedurens varighed .

Derudover vil vi på en undersøgende måde evaluere propofols farmakogenetik. CYP2B6 og UGT1A9 er stærkt polymorfe enzymer, der er ansvarlige for metabolismen af ​​propofol (20, 21). Nye alleliske former for CYP2B6 (22) og UGT1A9 (23) blev identificeret for nylig, som potentielt kunne forklare nogle af de store variationer mellem patientens clearance, hvilket resulterer i store forskelle i propofol-blodkoncentrationer og respons på standarddoser.

UNDERSØGELSESDESIGN Beskrivelse af undersøgelsesdesign Studiet vil være et klinisk ikke-interventionsstudie og vil ikke interferere med standardbedøvelse og perioperativ behandling bortset fra BIS-monitorering og yderligere blodprøvetagning fra en indlagt linje under og efter anæstesi. En blodprøve til genetisk testning (3 ml) og 1,0 ml til baseline PK/PD-modellering vil blive udtaget fra en venøs linje placeret til klinisk standardbehandling. De resterende 1,0 ml serielle blodprøver til farmakokinetisk modellering vil blive udtaget fra en iboende venelinje placeret under bedøvelse.

Den hastighed, som propofol vil blive givet, vil blive standardiseret for at minimere variationen mellem anæstesiologer. Induktion af anæstesi vil blive udført med en infusion af 1000mcg/kg/min af propofol. Denne bolus vil blive efterfulgt af propofol-infusion med en hastighed på 250-350 mcg/kg/min i 10 minutter og derefter titreret til kliniske behov af anæstesiteamet.

Propofol-koncentrationsmålinger: Blodprøver (1,0 ml) vil blive opsamlet fra en indlagt linje i oxalatrør. Prøver vil blive indsamlet på planlagte tidspunkter. Antallet af prøver for forsøgspersoner kan variere afhængigt af mængden af ​​tid, forsøgspersoner er under operation. Prøver kan også udtages på ikke-planlagte tidspunkter, hvis propofol-dosisjusteringer foretages under den kirurgiske procedure. Det samlede prøvevolumen til propofolkoncentrationsmålinger vil ikke overstige 22 ml.

Prøver vil blive indsamlet på følgende planlagte og ikke-planlagte tidspunkter. Tidspunkter for prøveindsamling er omtrentlige. Ideelt set bør prøver, der begynder med 15 minutters indsamling, opnås inden for +/- 5 minutter fra de angivne tidspunkter, når det er muligt:

Planlagte tidspunkter:

Baseline:

• inden for 15 minutter før induktion af propofol

Efter induktion af propofol:

• 1-3 min
• 5 min

• 10 min

  • 15 min
  • 30 min
  • 45 min
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • Inden for 5 minutter før stop af propofol-infusion

Efter afslutningen af ​​propofol infusion

• 5 min
• 10 min
• 15 min
• 30 min
• 45 min
• 120 min

Ikke-planlagte tidspunkter:

• Inden for 5 minutter før hver dosisjustering
• 60 minutter efter hver dosisjustering

BEMÆRK: Hvis en planlagt prøvesamling falder inden for 10 minutter efter en ikke-planlagt prøvesamling, vil kun den ikke-planlagte prøve blive indsamlet.

Fuldblodsprøver vil blive opbevaret ved 4°C indtil analyse (inden for 1 måned).

BIS-overvågning: En engangs-BIS-sensor, der passer til alder og hovedstørrelse (standard pædiatrisk eller XP-sensor, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) vil blive placeret på hvert barns pande og vil blive forbundet til en BIS-monitor som anvist af producenten og beskrevet for nylig af os (5). Sensorerne er engangsbrug og er latex/PVC-fri.

Hver sensor indeholder en stribe elektroder. Denne enhed i ét stykke er belagt med et klæbemiddel af medicinsk kvalitet for at etablere elektrisk kontakt, når den placeres på panden, og er designet til symmetrisk placering for at fange bi-hemisfæriske data. Sensoren er forbundet via et kabel til et VISTA stand alone enhedsmodul, der fungerer som en grænseflade mellem sensoren og BIS monitoren. Dette modul er en signalkonverter, som henter elektroencefalogramsignalet (EEG) fra sensorerne og konverterer EEG-signalet til digitalt format. EEG-signalet behandles derefter, og BIS-indekset afspilles på monitoren. Dataoutput (bearbejdet og rå EEG) vil blive downloadet.

BIS-monitorskærmen vil blive dækket under proceduren for at sikre, at anæstesipersonale, der er involveret i plejen, bliver blindet for BIS-scoren og trendskærmen for at undgå BIS-score-påvirkede ændringer i propofoldoser. Ved afslutningen af ​​proceduren overføres BIS-dataene elektronisk til en computer sammen med tidspunkter og andre undersøgelsesparametre (18). Data, der vil blive indsamlet på case-rapportformularer, omfatter følgende: dato og klokkeslæt for BIS-dataindsamling, inklusive start- og sluttidspunkter; minimum, gennemsnit og maksimum BIS værdier på forskellige tidspunkter, herunder under propofol bolus doser, hastighedsændringer og seponering; gennemsnitlig signalkvalitetsindeks (SQI); og gennemsnitlig elektromyografi (EMG).

Demografiske og kliniske data: Vi vil bruge og analysere patientdemografiske og kliniske data i kombination med PK/PD-data (10, 11) til farmakokinetiske/farmakodynamiske modelleringsformål. Patientdata, der skal indsamles, omfatter: alder, køn, etnicitet, vægt, højde og kropsmasseindeks. Kliniske data, der skal indsamles og registreres på case-rapportformularer, omfatter: blodtryk, hjertefrekvens, temperatur og kuldioxidniveau i sluttidevandet (ETCO2). Andre kliniske data, der vil blive registreret på case-rapportformularer, omfatter: tid, der er nødvendig for at miste bevidstheden (tab af verbal kontakt), start/stop-tidspunkt for propofol-dosering, propofol-infusionshastigheder, propofol-dosisjusteringer, tid til øjenåbning ved verbal kommandopostinfusion , og sedationsscore (Ramsey sedationsskala) postoperativt hvert 10. minut (+/- 2 minutter) i de første 30 minutter og derefter hvert 30. minut (+/- 5 minutter), mens de er i Post-Anæsthesia Care Unit (PACU).

Farmakogenetik: Deltagelse involverer indsamling af én blodprøve (3,0 ml) i et EDTA (lavendel top) rør til farmakogenetisk testning. Genomisk DNA vil blive ekstraheret ved hjælp af standardprocedurer.

Spørgeskema(r): The Structured Awareness Screening Interview skal bruges til at opdage opmærksomhed i bedøvelsesperioden, som kan være en uønsket hændelse relateret til underdosering/reduceret følsomhed over for propofol-effekter (24). Dette spørgeskema er blevet brugt til at detektere bevidsthed og perioperative adfærdsstudier for børn i alderen 5 og ældre (25). De samme spørgsmål vil blive brugt til alle børn. Der vil ikke blive givet incitamenter for børnene til at svare, og der vil ikke blive stillet ledende spørgsmål under screeningsinterviewet.

Til denne undersøgelse vil spørgeskemaet blive administreret to gange, på postoperativ dag (POD) 1 og 3. POD1-spørgeskemaet vil blive administreret af en undersøgelsesanæstesiolog. Hvis forsøgspersonen svarer "nej" på spørgsmål seks, kan anæstesilægen beslutte ikke at fortsætte samtalen. For forsøgspersoner, der er udskrevet før POD 3, vil forældre eller en juridisk repræsentant modtage et skriftligt sæt spørgsmål, inden de forlader hospitalet, og de vil blive bedt om at stille deres barn spørgsmålene på POD 3, skrive barnets svar ned og sende spørgsmålene tilbage . For at retfærdiggøre gentagne spørgsmål vil forældrene få at vide, at et barns minder om deres bedøvelse kan ændre sig med tiden. De skal instrueres i at stille spørgsmålene nøjagtigt, som de er skrevet, og at skrive deres barns svar ordret ned. Hvis et barn besvarer POD3-spørgsmålene direkte i stedet for at blive stillet spørgsmålene af en forælder, vil deres svar blive evalueret med henblik på medtagelse af den primære efterforsker. Personer, der har givet samtykke som voksne, kan besvare spørgsmålene direkte.

Hvis en forsøgsperson stadig er på hospitalet på POD 3, vil en undersøgelsesanæstesiolog administrere spørgeskemaet.