Ontwikkeling van PK/PD-model voor geïndividualiseerde dosering van Propofol

STUDIEDOELSTELLINGEN Hypothese: De variabiliteit tussen patiënten in effecten van propofol in relatie tot klinische respons en bijwerkingen bij adolescenten met morbide obesitas wordt in verband gebracht met identificeerbare farmacokinetische factoren.

Specifiek doel 1: Vaststellen in welke mate het lichaamsgewicht de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van propofol beïnvloedt bij adolescenten met morbide obesitas.

Specifiek doel 2: Ontwikkeling van een op een PK/PD-model gebaseerd doseringsalgoritme voor geïndividualiseerde dosering van propofol bij adolescenten met morbide obesitas.

Om deze hypothese te beantwoorden, zullen we een klinische studie uitvoeren om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van propofol te evalueren bij 20 morbide zwaarlijvige proefpersonen die een laparoscopische maagband of een andere electieve procedure zouden ondergaan. Tijdens de operatie zullen volledige PK/PD-profielen worden verkregen en de bispectrale indexmonitor zal worden gebruikt als een gevalideerde benadering voor PD-monitoring, een maat voor de diepte van de anesthesie (5). De populatie niet-lineaire mixed effect modellering (NONMEM) benadering zal worden gebruikt met uitgebreide covariate analyse om rekening te houden met waargenomen inter- en intra-individuele variabiliteit (6, 7). De mogelijke covariaten die van invloed zijn op propofol PK (en PD) die we zullen onderzoeken, zijn onder meer het totale lichaamsgewicht, de vetvrije massa, de Body Mass Index (BMI), het lichaamsoppervlak (BSA), lengte, leeftijd, geslacht, type procedure en duur van de procedure. .

Daarnaast zullen we op verkennende wijze de farmacogenetica van propofol evalueren. CYP2B6 en UGT1A9 zijn zeer polymorfe enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van propofol (20, 21). Recent werden nieuwe allelische vormen van CYP2B6 (22) en UGT1A9 (23) geïdentificeerd die mogelijk een deel van de grote variabiliteit tussen patiënten in klaring zouden kunnen verklaren, resulterend in grote verschillen in propofol-bloedconcentraties en reacties op standaarddoses.

STUDIEOPZET Beschrijving van de onderzoeksopzet De studie zal een klinische non-interventiestudie zijn en zal de standaard anesthesie en perioperatieve zorg niet verstoren, met uitzondering van BIS-monitoring en aanvullende bloedafname van een inwonende lijn tijdens en na anesthesie. Eén bloedmonster voor genetische tests (3 ml) en 1,0 ml voor baseline PK/PD-modellering zal worden afgenomen uit een veneuze lijn die is geplaatst voor klinische standaardzorg. De resterende seriële bloedmonsters van 1,0 ml voor farmacokinetische modellering zullen worden afgenomen uit een inwonende veneuze lijn die onder anesthesie is geplaatst.

De snelheid waarmee propofol zal worden gegeven, zal worden gestandaardiseerd om de variabiliteit tussen anesthesiologen te minimaliseren. Inductie van anesthesie zal gebeuren met een infuus van 1000mcg/kg/min propofol. Deze bolus wordt gevolgd door propofol-infusie met een snelheid van 250-350 mcg/kg/min gedurende 10 minuten, en vervolgens getitreerd naar de klinische behoeften door het anesthesieteam.

Metingen van de propofolconcentratie: Bloedmonsters (1,0 ml) worden verzameld uit een verblijfslijn in oxalaatbuisjes. Monsters worden verzameld op geplande tijdstippen. Het aantal monsters voor proefpersonen kan variëren afhankelijk van de hoeveelheid tijd dat proefpersonen geopereerd zijn. Monsters kunnen ook op ongeplande tijdstippen worden genomen als tijdens de chirurgische ingreep dosisaanpassingen van propofol worden aangebracht. Het totale monstervolume voor propofolconcentratiemetingen zal niet groter zijn dan 22 ml.

Monsters worden verzameld op de volgende geplande en ongeplande tijdstippen. Tijden voor het verzamelen van monsters zijn benaderingen. Idealiter zouden monsters die beginnen met de verzameling van 15 minuten moeten worden verkregen binnen +/- 5 minuten van de vermelde tijden, indien mogelijk:

Geplande tijdstippen:

Basislijn:

• binnen 15 minuten voorafgaand aan inductie van propofol

Na inductie van propofol:

• 1-3 min
• 5 minuten

• 10 minuten

  • 15 minuten
  • 30 minuten
  • 45 min
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • Binnen 5 minuten voor stopzetting van de propofolinfusie

Na het einde van de propofol-infusie

• 5 minuten
• 10 minuten
• 15 minuten
• 30 minuten
• 45 min
• 120 min

Ongeplande tijdstippen:

• Binnen 5 minuten voorafgaand aan elke dosisaanpassing
• 60 minuten na elke dosisaanpassing

OPMERKING: Als een geplande monsterafname binnen 10 minuten na een ongeplande monsterafname valt, wordt alleen het ongeplande monster afgenomen.

Volbloedmonsters worden tot analyse (binnen 1 maand) bij 4°C bewaard.

BIS-bewaking: Een wegwerp-BIS-sensor die geschikt is voor de leeftijd en de hoofdmaat (standaard pediatrische of XP-sensor, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) wordt op het voorhoofd van elk kind geplaatst en wordt aangesloten op een BIS-monitor zoals aangegeven door de fabrikant en beschreven onlangs door ons (5). De sensoren zijn voor eenmalig gebruik en zijn latex-/pvc-vrij.

Elke sensor bevat een strook elektroden. Deze eenheid uit één stuk is gecoat met een kleefmiddel van medische kwaliteit om elektrisch contact tot stand te brengen wanneer het op het voorhoofd wordt geplaatst, en is ontworpen voor symmetrische plaatsing om bi-hemisferische gegevens vast te leggen. De sensor is via een kabel aangesloten op een VISTA stand-alone module die dient als interface tussen de sensor en de BIS-monitor. Deze module is een signaalomvormer die het elektro-encefalogram (EEG)-signaal van de sensoren verkrijgt en het EEG-signaal omzet in digitaal formaat. Het EEG-signaal wordt vervolgens verwerkt en de BIS-index wordt op de monitor afgespeeld. Gegevensuitvoer (verwerkt en onbewerkt EEG) wordt gedownload.

Het BIS-monitorscherm wordt tijdens de procedure afgedekt om ervoor te zorgen dat het anesthesiepersoneel dat bij de zorg betrokken is, blind is voor de BIS-score en het trendscherm om te voorkomen dat door de BIS-score beïnvloede veranderingen in propofoldoses optreden. Aan het einde van de procedure worden de BIS-gegevens elektronisch overgebracht naar een computer, samen met tijdstippen en andere studieparameters (18). Gegevens die op casusrapportformulieren worden verzameld, zijn onder andere: datum en tijd van BIS-gegevensverzameling, inclusief begin- en eindtijden; minimale, gemiddelde en maximale BIS-waarden op verschillende tijdstippen, waaronder tijdens bolusdoses propofol, snelheidsveranderingen en stopzetting; gemiddelde signaalkwaliteitsindex (SQI); en gemiddelde elektromyografie (EMG).

Demografische en klinische gegevens: we zullen demografische en klinische gegevens van de patiënt gebruiken en analyseren in combinatie met de PK/PD-gegevens (10, 11) voor farmacokinetische/farmacodynamische modelleringsdoeleinden. Patiëntgegevens die moeten worden verzameld, omvatten: leeftijd, geslacht, etniciteit, gewicht, lengte en body mass index. Klinische gegevens die moeten worden verzameld en vastgelegd op formulieren voor casusrapporten zijn onder andere: bloeddruk, hartslag, temperatuur en end tidal carbon dioxide level (ETCO2). Andere klinische gegevens die op casusrapportformulieren worden vastgelegd, zijn: tijd die nodig is om het bewustzijn te verliezen (verlies van verbaal contact), start-/stoptijd van propofoldosering, propofol-infusiesnelheid, propofol-dosisaanpassingen, tijd tot oogopening op verbaal commando na infusie en sedatiescores (Ramsey-sedatieschaal) postoperatief elke 10 minuten (+/- 2 minuten) gedurende de eerste 30 minuten en daarna elke 30 minuten (+/- 5 minuten) in de Post Anesthesia Care Unit (PACU).

Farmacogenetica: deelname omvat het verzamelen van één bloedmonster (3,0 ml) in een EDTA-buis (lavendeltop) voor farmacogenetisch testen. Genomisch DNA zal worden geëxtraheerd met behulp van standaardprocedures.

Vragenlijst(en): Het gestructureerde bewustwordingsscreening-interview wordt gebruikt om bewustzijn tijdens de anesthesieperiode op te sporen, wat een ongewenst voorval kan zijn in verband met onderdosering/verminderde gevoeligheid voor effecten van propofol (24). Deze vragenlijst is gebruikt om bewustzijns- en perioperatieve gedragsstudies te detecteren voor kinderen van 5 jaar en ouder (25). Voor alle kinderen worden dezelfde vragen gesteld. Er worden geen prikkels gegeven aan de kinderen om te antwoorden en er worden geen leidende vragen gesteld tijdens het screeningsinterview.

Voor dit onderzoek wordt de vragenlijst twee keer afgenomen, op postoperatieve dag (POD) 1 en 3. De POD1-vragenlijst wordt afgenomen door een studie-anesthesioloog. Als de proefpersoon op vraag zes met 'nee' antwoordt, kan de anesthesioloog besluiten het interview niet voort te zetten. Voor proefpersonen die vóór POD 3 zijn ontslagen, krijgen ouders of een wettelijke vertegenwoordiger een schriftelijke reeks vragen voordat ze het ziekenhuis verlaten en worden ze verzocht hun kind de vragen over POD 3 te stellen, de antwoorden van het kind op te schrijven en de vragen terug te sturen . Om herhaalde ondervraging te rechtvaardigen, zullen de ouders worden verteld dat de herinneringen van een kind aan hun verdoving in de loop van de tijd kunnen veranderen. Ze krijgen de instructie om de vragen precies zo te stellen als ze zijn geschreven en om het antwoord van hun kind woordelijk op te schrijven. Als een kind de POD3-vragen rechtstreeks beantwoordt in plaats van de vragen door een ouder te laten stellen, worden hun antwoorden beoordeeld voor opname door de hoofdonderzoeker. Proefpersonen die ermee hebben ingestemd als volwassenen, mogen de vragen rechtstreeks beantwoorden.

Als een proefpersoon nog steeds in het ziekenhuis is op POD 3, zal een onderzoeksanesthesioloog de vragenlijst afnemen.