PK/PD-mallin kehittäminen yksilölliselle propofoliannostelulle

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Hypoteesi: Potilaiden välinen propofolivaikutusten vaihtelu suhteessa kliiniseen vasteeseen ja haittatapahtumiin sairaalloisesti liikalihavilla nuorilla liittyy tunnistettavissa oleviin farmakokineettisiin tekijöihin.

Erityinen tavoite 1: Määritä, missä määrin ruumiinpaino vaikuttaa propofolin farmakokinetiikkaan (PK) ja farmakodynamiikkaan (PD) sairaalloisesti lihavilla nuorilla.

Erityistavoite 2: Kehitetään PK/PD-malliin perustuva annostelualgoritmi yksilölliseen propofoliannostukseen sairaalloisesti lihavilla nuorilla.

Tämän hypoteesin ratkaisemiseksi teemme kliinisen tutkimuksen, jossa arvioidaan propofolin farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa 20 sairaalloisesti lihavilla henkilöllä, joille on määrä tehdä laparoskooppinen mahalaukun nauha tai muu valinnainen toimenpide. Täydelliset PK/PD-profiilit saadaan leikkauksen aikana, ja Bispectral index -monitoria käytetään validoituna menetelmänä PD-seurannassa, anestesian syvyyden mittana (5). Väestön epälineaarista sekavaikutelmamallinnusta (NONMEM) käytetään laajan kovariaattianalyysin kanssa havaittujen välisten ja yksilöiden välisten vaihteluiden huomioon ottamiseksi (6, 7). Mahdollisia propofolin PK:hen (ja PD:hen) vaikuttavia kovariaatteja, joita tutkimme, ovat kokonaispaino, vähärasvainen kehon massa, kehon massaindeksi (BMI), kehon pinta-ala (BSA), pituus, ikä, sukupuoli, toimenpidetyyppi ja toimenpiteen kesto. .

Lisäksi tutkivalla tavalla arvioimme propofolin farmakogenetiikkaa. CYP2B6 ja UGT1A9 ovat erittäin polymorfisia entsyymejä, jotka vastaavat propofolin metaboliosta (20, 21). Äskettäin tunnistettiin CYP2B6:n (22) ja UGT1A9:n (23) uudet alleeliset muodot, jotka mahdollisesti voisivat selittää osan suuresta potilaan puhdistumavaihtelun välillä, mikä johtaa suuriin eroihin veren propofolipitoisuuksissa ja vasteissa standardiannoksille.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkimussuunnitelman kuvaus Tutkimus on kliininen ei-interventiotutkimus, eikä se häiritse tavanomaista anestesiaa ja perioperatiivista hoitoa lukuun ottamatta BIS-seurantaa ja ylimääräistä verinäytteiden ottamista pysyvästä linjasta anestesian aikana ja sen jälkeen. Yksi verinäyte geneettistä testausta varten (3 ml) ja 1,0 ml PK/PD-mallinnusta varten otetaan laskimolinjasta, joka on sijoitettu kliinistä hoitoa varten. Loput 1,0 ml:n sarjaverinäytteet farmakokineettistä mallintamista varten otetaan anestesiassa olevasta pysyvästä laskimolinjasta.

Propofolin annostelunopeus standardoidaan anestesiologien välisen vaihtelun minimoimiseksi. Anestesian induktio tehdään propofoli-infuusiolla 1000 mikrogrammaa/kg/min. Tätä bolusta seuraa propofoli-infuusio nopeudella 250-350 mcg/kg/min 10 minuutin ajan, minkä jälkeen anestesiatiitra titraa sen kliinisten tarpeiden mukaan.

Propofolikonsentraatiomittaukset: Verinäytteet (1,0 ml) otetaan oksalaattiputkissa olevasta putkesta. Näytteet kerätään sovittuina aikoina. Koehenkilöiden näytteiden määrä voi vaihdella riippuen siitä, kuinka kauan koehenkilöt ovat leikkauksessa. Näytteitä voidaan ottaa myös ennalta suunnittelemattomina aikoina, jos propofoliannosta muutetaan kirurgisen toimenpiteen aikana. Propofolikonsentraatiomittauksissa näytetilavuus ei saa ylittää 22 ml.

Näytteet kerätään seuraavina ajoitettuina ja suunnittelemattomina aikoina. Näytteenottoajat ovat likimääräisiä. Ihannetapauksessa näytteet, jotka alkavat 15 minuutin keräyksestä, tulisi ottaa +/- 5 minuutin sisällä luetelluista ajoista, mikäli mahdollista:

Suunnitellut ajankohdat:

Perustaso:

• 15 minuutin sisällä ennen propofolin induktiota

Propofolin induktion jälkeen:

• 1-3 min
• 5 min

• 10 min

  • 15 min
  • 30 min
  • 45 min
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • 5 minuutin sisällä ennen propofoli-infuusion lopettamista

Propofoli-infuusion päätyttyä

• 5 min
• 10 min
• 15 min
• 30 min
• 45 min
• 120 min

Suunnittelemattomat ajat:

• 5 minuutin sisällä ennen jokaista annoksen säätöä
• 60 minuuttia jokaisen annoksen muuttamisen jälkeen

HUOMAUTUS: Jos ajoitettu näytteenotto osuu 10 minuutin sisällä suunnittelemattomasta näytteenkeräyksestä, vain suunnittelematon näyte otetaan.

Kokoverinäytteet säilytetään 4°C:ssa analyysiin asti (1 kuukauden sisällä).

BIS-valvonta: Ikään ja pään kokoon sopiva kertakäyttöinen BIS-anturi (normaali lasten tai XP-anturi, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) asetetaan jokaisen lapsen otsaan ja liitetään BIS-monitoriin valmistajan ohjeiden ja kuvauksen mukaisesti. äskettäin (5). Anturit ovat kertakäyttöisiä eivätkä sisällä lateksia/PVC:tä.

Jokainen anturi sisältää elektrodinauhan. Tämä yksiosainen yksikkö on päällystetty lääketieteellisellä liimalla, joka muodostaa sähköisen kosketuksen, kun se asetetaan otsalle, ja se on suunniteltu symmetriseen sijoitukseen kahden pallonpuoliskon tietojen keräämiseksi. Anturi on liitetty kaapelilla VISTA-erilliseen yksikkömoduuliin, joka toimii liitäntänä anturin ja BIS-näytön välillä. Tämä moduuli on signaalinmuunnin, joka vastaanottaa elektroenkefalogrammin (EEG) signaalin antureilta ja muuntaa EEG-signaalin digitaaliseen muotoon. Sitten EEG-signaali käsitellään ja BIS-indeksi toistetaan näytössä. Tiedot (käsitelty ja raaka-EEG) ladataan.

BIS-monitorin näyttö peitetään toimenpiteen aikana sen varmistamiseksi, että hoitoon osallistuva anestesiahenkilöstö sokeutuu näkemään BIS-pisteet ja trendinäytöt, jotta vältetään BIS-pisteisiin vaikuttamat muutokset propofoliannoksissa. Toimenpiteen päätyttyä BIS-tiedot siirretään sähköisesti tietokoneelle ajankohtien ja muiden tutkimusparametrien kanssa (18). Tapausraporttilomakkeille kerättävät tiedot sisältävät seuraavat: BIS-tietojen keruun päivämäärä ja kellonaika, mukaan lukien alkamis- ja päättymisajat; vähimmäis-, keski- ja enimmäisarvot BIS-arvot eri ajankohtina, mukaan lukien propofolibolusannosten, nopeuden muutosten ja hoidon lopettamisen aikana; keskimääräinen signaalinlaatuindeksi (SQI) ja keskimääräinen elektromyografia (EMG).

Demografiset ja kliiniset tiedot: Käytämme ja analysoimme potilaiden demografisia ja kliinisiä tietoja yhdessä PK/PD-tietojen kanssa (10, 11) farmakokineettistä/farmakodynaamista mallintamista varten. Potilastietoja kerätään: ikä, sukupuoli, etnisyys, paino, pituus ja painoindeksi. Tapausraporttilomakkeille kerättävät ja tallennettavat kliiniset tiedot ovat: verenpaine, syke, lämpötila ja vuoroveden loppuhiilidioksiditaso (ETCO2). Muita kliinisiä tietoja, jotka kirjataan tapausraporttilomakkeille, ovat: tajunnan menettämiseen tarvittava aika (sanallisen kontaktin menetys), propofoliannostuksen aloitus-/lopetusaika, propofoli-infuusionopeudet, propofoliannoksen säädöt, silmien avaamiseen kuluva aika suullisen komentopisteinfuusion yhteydessä ja sedaatiopisteet (Ramseyn sedaatioasteikko) leikkauksen jälkeen 10 minuutin välein (+/- 2 minuuttia) ensimmäisten 30 minuutin ajan ja sen jälkeen 30 minuutin välein (+/- 5 minuuttia) postanestesian hoitoyksikössä (PACU).

Farmakogenetiikka: Osallistuminen sisältää yhden verinäytteen (3,0 ml) keräämisen EDTA (lavender top) -putkeen farmakogeneettistä testausta varten. Genominen DNA uutetaan standardimenetelmillä.

Kyselylomake(t): Strukturoitua tietoisuuden seulontahaastattelua käytetään tunnistamaan anestesiajakson aikana havaittu tietoisuus, joka voi olla haittatapahtuma, joka liittyy aliannostukseen/alentuneeseen herkkyyteen propofolivaikutuksille (24). Tätä kyselyä on käytetty 5-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten tietoisuuden ja perioperatiivisten käyttäytymistutkimusten havaitsemiseen (25). Samoja kysymyksiä käytetään kaikille lapsille. Lapsia ei kannusteta vastaamaan, eikä seulontahaastattelussa esitetä johtavia kysymyksiä.

Tätä tutkimusta varten kyselylomake annetaan kaksi kertaa, postoperatiivisena päivänä (POD) 1 ja 3. POD1-kyselyn vastaa tutkimusanestesiologi. Jos tutkittava vastaa "ei" kysymykseen kuusi, anestesiologi voi päättää olla jatkamatta haastattelua. Ennen POD 3:ta kotiutuneiden koehenkilöiden vanhemmille tai lailliselle edustajalle annetaan kirjalliset kysymykset ennen sairaalasta lähtöä ja heitä pyydetään esittämään lapselleen kysymykset POD 3:ssa, kirjoittamaan lapsen vastaukset muistiin ja lähettämään kysymykset takaisin. . Toistuvan kyselyn perusteeksi vanhemmille kerrotaan, että lapsen muistot anestesiasta voivat muuttua ajan myötä. Heitä neuvotaan esittämään kysymykset täsmälleen sellaisina kuin ne on kirjoitettu ja kirjoittamaan lapsensa vastaukset sanatarkasti. Jos lapsi vastaa POD3-kysymyksiin suoraan sen sijaan, että vanhempi kysyisi häneltä, päätutkija arvioi hänen vastauksensa sisällytettäväksi. Aikuisina suostuneet koehenkilöt voivat vastata kysymyksiin suoraan.

Jos koehenkilö on edelleen sairaalassa POD 3:lla, tutkimusanestesiologi suorittaa kyselylomakkeen.