Desarrollo del modelo PK/PD para la dosificación individualizada de propofol

OBJETIVOS DEL ESTUDIO Hipótesis: La variabilidad entre pacientes en los efectos del propofol en relación con la respuesta clínica y los eventos adversos en adolescentes con obesidad mórbida está asociada con factores farmacocinéticos identificables.

Objetivo Específico 1: Determinar en qué medida el peso corporal afecta la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) del propofol en adolescentes con obesidad mórbida.

Objetivo específico 2: Desarrollar un algoritmo de dosificación basado en un modelo PK/PD para la dosificación individualizada de propofol en adolescentes con obesidad mórbida.

Para abordar esta hipótesis, realizaremos un estudio clínico que evalúe la farmacocinética y la farmacodinámica del propofol en 20 sujetos con obesidad mórbida programados para someterse a una banda gástrica laparoscópica u otro procedimiento electivo. Se obtendrán perfiles PK/PD completos durante la cirugía y el monitor de índice Bispectral se utilizará como un enfoque validado para el monitoreo de PD, una medida de la profundidad de la anestesia (5). El enfoque de modelado de efectos mixtos no lineales de población (NONMEM) se utilizará con un amplio análisis de covariables para tener en cuenta la variabilidad interindividual e intraindividual observada (6, 7). Las posibles covariables que afectan la farmacocinética (y la farmacocinética) de propofol que exploraremos incluyen el peso corporal total, la masa corporal magra, el índice de masa corporal (IMC), el área de superficie corporal (BSA), la altura, la edad, el sexo, el tipo de procedimiento y la duración del procedimiento. .

Además, de forma exploratoria, evaluaremos la farmacogenética del propofol. CYP2B6 y UGT1A9 son enzimas altamente polimórficas responsables del metabolismo del propofol (20, 21). Recientemente se identificaron nuevas formas alélicas de CYP2B6 (22) y UGT1A9 (23) que potencialmente podrían explicar parte de la gran variabilidad entre pacientes en el aclaramiento, lo que resulta en grandes diferencias en las concentraciones sanguíneas de propofol y las respuestas a las dosis estándar.

DISEÑO DEL ESTUDIO Descripción del diseño del estudio El estudio será un estudio clínico sin intervención y no interferirá con el cuidado anestésico y perioperatorio estándar, excepto para el monitoreo BIS y el muestreo de sangre adicional de una línea permanente durante y después de la anestesia. Se extraerá una muestra de sangre para pruebas genéticas (3 ml) y 1,0 ml para el modelo PK/PD inicial de una línea venosa colocada para el estándar de atención clínica. Las muestras de sangre en serie de 1,0 ml restantes para el modelado farmacocinético se extraerán de una vía venosa permanente colocada bajo anestesia.

La tasa a la que se administrará el propofol se estandarizará para minimizar la variabilidad entre los anestesiólogos. La inducción de la anestesia se realizará con una infusión de 1000 mcg/kg/min de propofol. A este bolo le seguirá una infusión de propofol a una velocidad de 250-350 mcg/kg/min durante 10 min, y luego el equipo de anestesia lo titulará según las necesidades clínicas.

Mediciones de concentración de propofol: Se recolectarán muestras de sangre (1,0 ml) de una línea permanente en tubos de oxalato. Las muestras se recogerán en los puntos de tiempo programados. El número de muestras para sujetos puede variar dependiendo de la cantidad de tiempo que los sujetos estén en cirugía. Las muestras también se pueden extraer en puntos de tiempo no programados si se realizan ajustes de dosis de propofol durante el procedimiento quirúrgico. El volumen total de la muestra para las mediciones de concentración de propofol no excederá los 22 ml.

Las muestras se recolectarán en los siguientes puntos de tiempo programados y no programados. Los tiempos para la recolección de muestras son aproximados. Idealmente, las muestras que comienzan con la recolección de 15 minutos deben obtenerse dentro de los +/- 5 minutos de los tiempos indicados, cuando sea posible:

Puntos de tiempo programados:

Base:

• dentro de los 15 minutos previos a la inducción de propofol

Después de la inducción de propofol:

• 1-3 minutos
• 5 minutos

• 10 minutos

  • 15 minutos
  • 30 minutos
  • 45 minutos
  • 60 minutos
  • 120 minutos
  • 180 minutos
  • 240 minutos
  • Dentro de los 5 min antes de detener la infusión de propofol

Después del final de la infusión de propofol

• 5 minutos
• 10 minutos
• 15 minutos
• 30 minutos
• 45 minutos
• 120 minutos

Puntos de tiempo no programados:

• Dentro de los 5 min antes de cada ajuste de dosis
• 60 min después de cada ajuste de dosis

NOTA: Si una recolección de muestra programada cae dentro de los 10 minutos de una recolección de muestra no programada, solo se recolectará la muestra no programada.

Las muestras de sangre completa se almacenarán a 4 °C hasta su análisis (dentro de 1 mes).

Monitoreo BIS: Se colocará un sensor BIS desechable apropiado para la edad y el tamaño de la cabeza (sensor pediátrico estándar o XP, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) en la frente de cada niño y se conectará a un monitor BIS según lo indique el fabricante y se describa. recientemente por nosotros (5). Los sensores son de un solo uso y no contienen látex/PVC.

Cada sensor contiene una tira de electrodos. Esta unidad de una sola pieza está recubierta con un adhesivo de grado médico para establecer contacto eléctrico cuando se coloca en la frente y está diseñada para una colocación simétrica para capturar datos bihemisféricos. El sensor se conecta a través de un cable a un módulo de unidad independiente VISTA que sirve como interfaz entre el sensor y el monitor BIS. Este módulo es un convertidor de señal, que adquiere la señal de electroencefalograma (EEG) de los sensores y convierte la señal de EEG a formato digital. Luego, la señal del EEG se procesa y el índice BIS se reproduce en el monitor. Se descargarán los datos de salida (EEG procesado y sin procesar).

La pantalla del monitor BIS se cubrirá durante el procedimiento para garantizar que el personal de anestesia involucrado en la atención esté cegado a la puntuación BIS y la pantalla de tendencia para evitar cambios en las dosis de propofol influenciados por la puntuación BIS. Al final del procedimiento, los datos del BIS se transferirán electrónicamente a una computadora junto con los puntos de tiempo y otros parámetros del estudio (18). Los datos que se recopilarán en los formularios de informes de casos incluyen lo siguiente: fecha y hora de la recopilación de datos del BIS, incluidas las horas de inicio y finalización; valores de BIS mínimo, promedio y máximo en varios puntos de tiempo, incluso durante las dosis en bolo de propofol, los cambios de velocidad y la interrupción; índice de calidad de señal promedio (SQI); y electromiografía promedio (EMG).

Datos demográficos y clínicos: utilizaremos y analizaremos los datos demográficos y clínicos del paciente en combinación con los datos PK/PD (10, 11) con fines de modelado farmacocinético/farmacodinámico. Los datos del paciente que se recopilarán incluyen: edad, sexo, etnia, peso, altura e índice de masa corporal. Los datos clínicos que se recopilarán y registrarán en los formularios de informes de casos incluyen: presión arterial, frecuencia cardíaca, temperatura y nivel final de dióxido de carbono (ETCO2). Otros datos clínicos que se registrarán en los formularios de informes de casos incluyen: tiempo necesario para perder el conocimiento (pérdida de contacto verbal), hora de inicio/finalización de la dosificación de propofol, tasas de infusión de propofol, ajustes de dosis de propofol, tiempo para abrir los ojos en la infusión de puesto de comando verbal , y puntajes de sedación (escala de sedación de Ramsey) después de la operación cada 10 minutos (+/- 2 minutos) durante los primeros 30 minutos y luego cada 30 minutos (+/- 5 minutos) mientras esté en la Unidad de Cuidados Postanestésicos (PACU).

Farmacogenética: la participación implica la recolección de una muestra de sangre (3,0 ml) en un tubo con EDTA (tapa de lavanda) para realizar pruebas farmacogenéticas. El ADN genómico se extraerá mediante procedimientos estándar.

Cuestionario(s): La entrevista de detección de conciencia estructurada se utilizará para detectar la conciencia durante el período anestésico que puede ser un evento adverso relacionado con la infradosificación/sensibilidad reducida a los efectos del propofol (24). Este cuestionario se ha utilizado para detectar estudios conductuales perioperatorios y de conciencia en niños de 5 años o más (25). Las mismas preguntas se utilizarán para todos los niños. No se darán incentivos para que los niños respondan y no se harán preguntas capciosas durante la entrevista de selección.

Para este estudio, el cuestionario se administrará dos veces, en el día postoperatorio (POD) 1 y 3. El cuestionario POD1 será administrado por un anestesiólogo del estudio. Si el sujeto responde "no" a la pregunta seis, el anestesiólogo puede decidir no continuar con la entrevista. Para los sujetos dados de alta antes del POD 3, los padres o un representante legal recibirán un conjunto de preguntas por escrito antes de salir del hospital y se les pedirá que le hagan las preguntas a su hijo en el POD 3, escriba las respuestas del niño y envíe las preguntas por correo. . Para justificar el interrogatorio repetido, se les dirá a los padres que los recuerdos del niño sobre la anestesia pueden cambiar con el tiempo. Se les indicará que hagan las preguntas exactamente como están escritas y que escriban palabra por palabra la respuesta de su hijo. Si un niño responde las preguntas del POD3 directamente en lugar de que un padre le haga las preguntas, el investigador principal evaluará sus respuestas para incluirlas. Los sujetos consentidos como adultos pueden responder directamente a las preguntas.

Si un sujeto todavía está en el hospital en el POD 3, un anestesiólogo del estudio administrará el cuestionario.