Desenvolvimento de Modelo PK/PD para Dosagem Individualizada de Propofol

OBJETIVOS DO ESTUDO Hipótese: A variabilidade entre pacientes nos efeitos do propofol em relação à resposta clínica e eventos adversos em adolescentes com obesidade mórbida está associada a fatores farmacocinéticos identificáveis.

Objetivo Específico 1: Determinar em que medida o peso corporal afeta a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) do propofol em adolescentes com obesidade mórbida.

Objetivo Específico 2: Desenvolver um algoritmo de dosagem baseado em modelo PK/PD para dosagem individualizada de propofol em adolescentes com obesidade mórbida.

Para abordar essa hipótese, conduziremos um estudo clínico avaliando a farmacocinética e a farmacodinâmica do propofol em 20 obesos mórbidos agendados para serem submetidos à banda gástrica laparoscópica ou outro procedimento eletivo. Perfis completos de PK/PD serão obtidos durante a cirurgia e o monitor de índice bispectral será usado como uma abordagem validada para monitoramento de DP, uma medida da profundidade da anestesia (5). A abordagem de modelagem de efeitos mistos não lineares da população (NONMEM) será usada com extensa análise de covariáveis ​​para contabilizar a variabilidade inter e intraindividual observada (6, 7). As covariáveis ​​potenciais que afetam o propofol PK (e PD) que iremos explorar incluem peso corporal total, massa corporal magra, Índice de Massa Corporal (IMC), Área de Superfície Corporal (BSA), altura, idade, sexo, tipo de procedimento e duração do procedimento .

Além disso, de forma exploratória, avaliaremos a farmacogenética do propofol. CYP2B6 e UGT1A9 são enzimas altamente polimórficas responsáveis ​​pelo metabolismo do propofol (20, 21). Novas formas alélicas de CYP2B6 (22) e UGT1A9 (23) foram identificadas recentemente, o que poderia potencialmente explicar parte da grande variabilidade entre pacientes na depuração, resultando em grandes diferenças nas concentrações sanguíneas de propofol e respostas a doses padrão.

DESENHO DO ESTUDO Descrição do desenho do estudo O estudo será um estudo clínico sem intervenção e não interferirá com os cuidados anestésicos e perioperatórios padrão, exceto para monitoramento do BIS e amostragem adicional de sangue de uma linha interna durante e após a anestesia. Uma amostra de sangue para teste genético (3 ml) e 1,0 ml para modelagem PK/PD de linha de base será coletada de uma linha venosa colocada para padrão de atendimento clínico. As restantes amostras de sangue em série de 1,0 ml para modelagem farmacocinética serão retiradas de uma linha venosa residente colocada sob anestesia.

A taxa em que o propofol será administrado será padronizada para minimizar a variabilidade entre os anestesiologistas. A indução da anestesia será feita com infusão de 1000mcg/kg/min de propofol. Este bolus será seguido por infusão de propofol a uma taxa de 250-350 mcg/kg/min por 10 min, e então titulado de acordo com as necessidades clínicas pela equipe de anestesia.

Medições de Concentração de Propofol: Amostras de sangue (1,0 ml) serão coletadas de uma linha de demora em tubos de oxalato. As amostras serão coletadas em pontos de tempo programados. O número de amostras para indivíduos pode variar dependendo da quantidade de tempo que os indivíduos estão em cirurgia. As amostras também podem ser coletadas em pontos de tempo não programados se forem feitos ajustes de dose de propofol durante o procedimento cirúrgico. O volume total da amostra para medições de concentração de propofol não excederá 22 ml.

As amostras serão coletadas nos seguintes pontos de tempo programados e não programados. Os tempos de coleta de amostra são aproximados. Idealmente, as amostras começando com a coleta de 15 minutos devem ser obtidas dentro de +/- 5 minutos dos tempos listados, quando possível:

Pontos de tempo programados:

Linha de base:

• dentro de 15 minutos antes da indução de propofol

Após a indução de propofol:

• 1-3 minutos
• 5 minutos

• 10 minutos

  • 15 minutos
  • 30 minutos
  • 45 minutos
  • 60 min
  • 120 minutos
  • 180 minutos
  • 240 minutos
  • Dentro de 5 minutos antes de interromper a infusão de propofol

Após o término da infusão de propofol

• 5 minutos
• 10 minutos
• 15 minutos
• 30 minutos
• 45 minutos
• 120 minutos

Pontos de tempo não programados:

• Dentro de 5 minutos antes de cada ajuste de dose
• 60 min após cada ajuste de dose

OBSERVAÇÃO: Se uma coleta de amostra programada cair dentro de 10 minutos de uma coleta de amostra não programada, somente a amostra não programada será coletada.

As amostras de sangue total serão armazenadas a 4°C até a análise (dentro de 1 mês).

Monitoramento BIS: Um sensor BIS descartável adequado à idade e ao tamanho da cabeça (sensor pediátrico ou XP padrão, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) será colocado na testa de cada criança e será conectado a um monitor BIS conforme indicado pelo fabricante e descrito recentemente por nós (5). Os sensores são descartáveis ​​e não contêm látex/PVC.

Cada sensor contém uma tira de eletrodos. Esta unidade de peça única é revestida com um adesivo de grau médico para estabelecer contato elétrico quando colocada na testa e foi projetada para posicionamento simétrico para capturar dados bi-hemisféricos. O sensor é conectado por meio de um cabo a um módulo de unidade independente VISTA que serve como uma interface entre o sensor e o monitor BIS. Este módulo é um conversor de sinal, que adquire o sinal de eletroencefalograma (EEG) dos sensores e converte o sinal de EEG para o formato digital. O sinal EEG é então processado e o índice BIS é reproduzido no monitor. A saída de dados (EEG processado e bruto) será baixada.

A tela do monitor BIS será coberta durante o procedimento para garantir que o pessoal de anestesia envolvido no cuidado não tenha acesso ao escore BIS e à tela de tendência para evitar alterações influenciadas pelo escore BIS nas doses de propofol. Ao final do procedimento, os dados do BIS serão transferidos eletronicamente para um computador junto com os pontos de tempo e outros parâmetros do estudo (18). Os dados que serão coletados nos formulários de relatório de caso incluem o seguinte: data e hora da coleta de dados do BIS, incluindo horários de início e término; valores mínimos, médios e máximos do BIS em vários momentos, incluindo durante as doses de propofol em bolus, alterações na taxa e descontinuação; Índice de Qualidade do Sinal (SQI) médio; e Eletromiografia (EMG) média.

Dados demográficos e clínicos: Usaremos e analisaremos os dados demográficos e clínicos do paciente em combinação com os dados PK/PD (10, 11) para fins de modelagem farmacocinética/farmacodinâmica. Os dados do paciente a serem coletados incluem: idade, sexo, etnia, peso, altura e índice de massa corporal. Os dados clínicos a serem coletados e registrados nos formulários de relato de caso incluem: pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e nível expirado de dióxido de carbono (ETCO2). Outros dados clínicos que serão registrados nos formulários de relato de caso incluem: tempo necessário para perder a consciência (perda de contato verbal), hora de início/parada da dosagem de propofol, taxas de infusão de propofol, ajustes de dose de propofol, tempo para abrir os olhos no comando verbal pós-infusão e escores de sedação (escala de sedação de Ramsey) no pós-operatório a cada 10 minutos (+/- 2 minutos) durante os primeiros 30 minutos e posteriormente a cada 30 minutos (+/- 5 minutos) enquanto estiver na Unidade de Recuperação Pós-Anestesia (SRPA).

Farmacogenética: A participação envolve a coleta de uma amostra de sangue (3,0 ml) em um tubo de EDTA (tampa lilás) para testes farmacogenéticos. O DNA genômico será extraído usando procedimentos padrão.

Questionário(s): A entrevista estruturada de triagem de consciência deve ser usada para detectar a consciência durante o período anestésico, que pode ser um evento adverso relacionado à subdosagem/sensibilidade reduzida aos efeitos do propofol (24). Este questionário tem sido usado para detectar consciência e estudos comportamentais perioperatórios para crianças de 5 anos ou mais (25). As mesmas perguntas serão usadas para todas as crianças. Nenhum incentivo será dado para as crianças responderem, e nenhuma pergunta importante será feita durante a entrevista de triagem.

Para este estudo, o questionário será aplicado duas vezes, no dia pós-operatório (DPO) 1 e 3. O questionário POD1 será administrado por um anestesiologista do estudo. Se o sujeito responder "não" na questão seis, o anestesiologista pode decidir não continuar a entrevista. Para indivíduos com alta antes do POD 3, os pais ou um representante legal receberão um conjunto de perguntas por escrito antes de deixar o hospital e serão solicitados a fazer as perguntas do POD 3 a seus filhos, anotar as respostas da criança e enviar as perguntas de volta . Para justificar o questionamento repetido, os pais serão informados de que as memórias de uma criança sobre o anestésico podem mudar com o tempo. Eles devem ser instruídos a fazer as perguntas exatamente como estão escritas e a escrever a resposta de seus filhos literalmente. Se uma criança responder às perguntas do POD3 diretamente, em vez de responder às perguntas de um dos pais, suas respostas serão avaliadas para inclusão pelo Pesquisador Principal. Sujeitos consentidos como adultos podem responder as perguntas diretamente.

Se um indivíduo ainda estiver no hospital no POD 3, um anestesiologista do estudo administrará o questionário.