Entwicklung eines PK/PD-Modells für die individualisierte Propofol-Dosierung

STUDIENZIELE Hypothese: Die interpatiente Variabilität der Propofol-Wirkungen in Bezug auf das klinische Ansprechen und unerwünschte Ereignisse bei krankhaft fettleibigen Jugendlichen ist mit identifizierbaren pharmakokinetischen Faktoren verbunden.

Spezifisches Ziel 1: Bestimmen Sie, inwieweit das Körpergewicht die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Propofol bei krankhaft fettleibigen Jugendlichen beeinflusst.

Spezifisches Ziel 2: Entwicklung eines PK/PD-Modell-basierten Dosierungsalgorithmus für die individuelle Propofol-Dosierung bei krankhaft fettleibigen Jugendlichen.

Um diese Hypothese anzugehen, werden wir eine klinische Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Propofol bei 20 krankhaft fettleibigen Probanden durchführen, bei denen eine laparoskopische Magenbandoperation oder ein anderes Wahlverfahren geplant ist. Während der Operation werden vollständige PK/PD-Profile erstellt und der Bispektralindexmonitor wird als validierter Ansatz für die PD-Überwachung verwendet, ein Maß für die Tiefe der Anästhesie (5). Der Ansatz der nichtlinearen Populations-Mixed-Effect-Modellierung (NONMEM) wird mit einer umfassenden Kovariatenanalyse verwendet, um die beobachtete inter- und intraindividuelle Variabilität zu berücksichtigen (6, 7). Zu den potenziellen Kovariaten, die die PK (und PD) von Propofol beeinflussen, werden wir untersuchen: Gesamtkörpergewicht, fettfreie Körpermasse, Body-Mass-Index (BMI), Körperoberfläche (BSA), Größe, Alter, Geschlecht, Art des Eingriffs und Dauer des Eingriffs .

Darüber hinaus werden wir explorativ die Pharmakogenetik von Propofol bewerten. CYP2B6 und UGT1A9 sind hochpolymorphe Enzyme, die für den Metabolismus von Propofol verantwortlich sind (20, 21). Kürzlich wurden neue Allelformen von CYP2B6 (22) und UGT1A9 (23) identifiziert, die möglicherweise einige der großen Unterschiede bei der Clearance zwischen Patienten erklären könnten, die zu großen Unterschieden in den Propofol-Blutkonzentrationen und Reaktionen auf Standarddosen führen.

STUDIENDESIGN Beschreibung des Studiendesigns Bei der Studie handelt es sich um eine klinische Studie ohne Intervention, die die Standardanästhesie und die perioperative Versorgung nicht beeinträchtigt, mit Ausnahme der BIS-Überwachung und zusätzlicher Blutentnahme aus einer Verweilleitung während und nach der Anästhesie. Eine Blutprobe für Gentests (3 ml) und 1,0 ml für die Basislinien-PK/PD-Modellierung werden aus einer venösen Leitung entnommen, die für die klinische Standardversorgung angelegt wurde. Die verbleibenden 1,0-ml-Serienblutproben zur pharmakokinetischen Modellierung werden aus einer unter Narkose platzierten Verweilvenenleitung entnommen.

Die Rate, mit der Propofol verabreicht wird, wird standardisiert, um die Variabilität zwischen Anästhesisten zu minimieren. Die Narkoseeinleitung erfolgt mit einer Infusion von 1000 µg/kg/min Propofol. Auf diesen Bolus folgt eine Propofol-Infusion mit einer Rate von 250–350 µg/kg/min für 10 Minuten und wird dann vom Anästhesieteam auf die klinischen Bedürfnisse eingestellt.

Propofol-Konzentrationsmessungen: Blutproben (1,0 ml) werden aus einer Verweilleitung in Oxalatröhrchen entnommen. Die Proben werden zu festgelegten Zeitpunkten entnommen. Die Anzahl der Proben für die Probanden kann abhängig von der Dauer der Operation variieren. Proben können auch zu unplanmäßigen Zeitpunkten entnommen werden, wenn während des chirurgischen Eingriffs Anpassungen der Propofol-Dosis vorgenommen werden. Das Gesamtprobenvolumen für Propofol-Konzentrationsmessungen darf 22 ml nicht überschreiten.

Die Proben werden zu den folgenden geplanten und außerplanmäßigen Zeitpunkten entnommen. Die Zeiten für die Probenentnahme sind Näherungswerte. Idealerweise sollten Proben, die mit der 15-minütigen Entnahme beginnen, wenn möglich innerhalb von +/- 5 Minuten nach den aufgeführten Zeiten entnommen werden:

Geplante Zeitpunkte:

Grundlinie:

• innerhalb von 15 Minuten vor der Einleitung von Propofol

Nach Induktion von Propofol:

• 1-3 Min
• 5 Minuten

• 10 Minuten

  • 15 Minuten
  • 30 Minuten
  • 45 Min
  • 60 Min
  • 120 Min
  • 180 Min
  • 240 Min
  • Innerhalb von 5 Minuten vor Beendigung der Propofol-Infusion

Nach Beendigung der Propofol-Infusion

• 5 Minuten
• 10 Minuten
• 15 Minuten
• 30 Minuten
• 45 Min
• 120 Min

Außerplanmäßige Zeitpunkte:

• Innerhalb von 5 Minuten vor jeder Dosisanpassung
• 60 Minuten nach jeder Dosisanpassung

HINWEIS: Wenn eine geplante Probenentnahme innerhalb von 10 Minuten nach einer außerplanmäßigen Probenentnahme erfolgt, wird nur die außerplanmäßige Probe entnommen.

Vollblutproben werden bis zur Analyse (innerhalb eines Monats) bei 4 °C gelagert.

BIS-Überwachung: Ein alters- und kopfgrößengerechter Einweg-BIS-Sensor (Standard-Pädiatrie- oder XP-Sensor, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) wird auf der Stirn jedes Kindes angebracht und gemäß den Anweisungen des Herstellers und der Beschreibung an einen BIS-Monitor angeschlossen kürzlich von uns (5). Die Sensoren sind für den Einmalgebrauch bestimmt und frei von Latex/PVC.

Jeder Sensor enthält einen Elektrodenstreifen. Diese einteilige Einheit ist mit einem medizinischen Klebstoff beschichtet, um bei Platzierung auf der Stirn einen elektrischen Kontakt herzustellen. Sie ist für eine symmetrische Platzierung zur Erfassung bihemisphärischer Daten konzipiert. Der Sensor ist über ein Kabel an ein eigenständiges VISTA-Einheitsmodul angeschlossen, das als Schnittstelle zwischen dem Sensor und dem BIS-Monitor dient. Bei diesem Modul handelt es sich um einen Signalwandler, der das Elektroenzephalogramm (EEG)-Signal von den Sensoren erfasst und das EEG-Signal in ein digitales Format umwandelt. Anschließend wird das EEG-Signal verarbeitet und der BIS-Index auf dem Monitor angezeigt. Die Datenausgabe (verarbeitetes und rohes EEG) wird heruntergeladen.

Der BIS-Monitorbildschirm wird während des Eingriffs abgedeckt, um sicherzustellen, dass das an der Pflege beteiligte Anästhesiepersonal den BIS-Score und den Trendbildschirm nicht wahrnimmt, um Änderungen der Propofol-Dosen zu vermeiden, die durch den BIS-Score beeinflusst werden. Am Ende des Verfahrens werden die BIS-Daten zusammen mit Zeitpunkten und anderen Studienparametern elektronisch an einen Computer übertragen (18). Zu den Daten, die auf Fallberichtsformularen erfasst werden, gehören: Datum und Uhrzeit der BIS-Datenerfassung, einschließlich Start- und Endzeit; minimale, durchschnittliche und maximale BIS-Werte zu verschiedenen Zeitpunkten, einschließlich während Propofol-Bolusdosen, Geschwindigkeitsänderungen und Absetzen; durchschnittlicher Signalqualitätsindex (SQI) und durchschnittliche Elektromyographie (EMG).

Demografische und klinische Daten: Wir werden demografische und klinische Daten von Patienten in Kombination mit den PK/PD-Daten (10, 11) für pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierungszwecke verwenden und analysieren. Zu den zu erfassenden Patientendaten gehören: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Gewicht, Größe und Body-Mass-Index. Zu den klinischen Daten, die gesammelt und auf Fallberichtsformularen aufgezeichnet werden müssen, gehören: Blutdruck, Herzfrequenz, Temperatur und endexspiratorischer Kohlendioxidspiegel (ETCO2). Zu den weiteren klinischen Daten, die auf Fallberichtsformularen aufgezeichnet werden, gehören: Zeit, die benötigt wird, um das Bewusstsein zu verlieren (Verlust des verbalen Kontakts), Start-/Stoppzeit der Propofol-Dosierung, Propofol-Infusionsraten, Propofol-Dosisanpassungen, Zeit bis zum Öffnen der Augen bei verbalen Befehlen nach der Infusion und Sedierungswerte (Ramsey-Sedierungsskala) postoperativ alle 10 Minuten (+/- 2 Minuten) für die ersten 30 Minuten und danach alle 30 Minuten (+/- 5 Minuten) auf der Postanästhesiestation (PACU).

Pharmakogenetik: Die Teilnahme umfasst die Entnahme einer Blutprobe (3,0 ml) in einem EDTA-Röhrchen (Lavendelverschluss) für pharmakogenetische Tests. Genomische DNA wird mithilfe von Standardverfahren extrahiert.

Fragebögen: Das strukturierte Awareness-Screening-Interview soll verwendet werden, um das Bewusstsein während der Narkoseperiode zu erkennen, bei dem es sich um ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit einer Unterdosierung/verringerten Empfindlichkeit gegenüber Propofol-Wirkungen handeln kann (24). Dieser Fragebogen wurde verwendet, um Bewusstseins- und perioperative Verhaltensstudien für Kinder ab 5 Jahren zu ermitteln (25). Für alle Kinder werden die gleichen Fragen gestellt. Den Kindern werden keine Anreize gegeben, zu antworten, und während des Screening-Interviews werden keine Leitfragen gestellt.

Für diese Studie wird der Fragebogen zweimal am postoperativen Tag (POD) 1 und 3 ausgefüllt. Der POD1-Fragebogen wird von einem Studienanästhesisten verwaltet. Wenn der Proband die sechste Frage mit „Nein“ beantwortet, kann der Anästhesist entscheiden, das Interview nicht fortzusetzen. Bei Personen, die vor POD 3 entlassen wurden, erhalten die Eltern oder ein gesetzlicher Vertreter vor Verlassen des Krankenhauses einen schriftlichen Fragenkatalog und werden gebeten, ihrem Kind die Fragen zu POD 3 zu stellen, die Antworten des Kindes aufzuschreiben und die Fragen zurückzusenden . Um eine wiederholte Befragung zu rechtfertigen, wird den Eltern mitgeteilt, dass sich die Erinnerungen eines Kindes an die Narkose mit der Zeit ändern könnten. Sie werden angewiesen, die Fragen genau so zu stellen, wie sie geschrieben sind, und die Antwort ihres Kindes wörtlich aufzuschreiben. Wenn ein Kind die POD3-Fragen direkt beantwortet, anstatt die Fragen von einem Elternteil gestellt zu bekommen, werden seine Antworten vom Hauptermittler zur Aufnahme ausgewertet. Als Erwachsene eingewilligte Probanden können die Fragen direkt beantworten.

Wenn sich ein Proband am POD 3 noch im Krankenhaus befindet, wird ein Studienanästhesist den Fragebogen ausfüllen.