Utveckling av PK/PD-modell för individualiserad propofoldosering

STUDIENS MÅL Hypotes: Variabiliteten mellan patienter i propofoleffekter i relation till kliniskt svar och biverkningar hos sjukligt feta ungdomar är associerad med identifierbara farmakokinetiska faktorer.

Specifikt mål 1: Bestäm i vilken utsträckning kroppsvikt påverkar propofols farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) hos sjukligt feta ungdomar.

Specifikt mål 2: Utveckla en PK/PD-modellbaserad doseringsalgoritm för individualiserad propofoldosering hos sjukligt feta ungdomar.

För att ta itu med denna hypotes kommer vi att genomföra en klinisk studie som utvärderar farmakokinetiken och farmakodynamiken hos propofol hos 20 sjukligt överviktiga försökspersoner som är planerade att genomgå laparoskopisk magband eller annan valfri procedur. Fullständiga PK/PD-profiler kommer att erhållas under operationen och den bispektrala indexmonitorn kommer att användas som en validerad metod för PD-övervakning, ett mått på anestesidjupet (5). Populationsmetoden för icke-linjär blandad effektmodellering (NONMEM) kommer att användas med omfattande kovariatanalys för att ta hänsyn till observerad inter- och intraindividuell variabilitet (6, 7). De potentiella kovariater som påverkar propofol PK (och PD) som vi kommer att undersöka inkluderar total kroppsvikt, mager kroppsmassa, Body Mass Index (BMI), Body Surface Area (BSA), längd, ålder, kön, typ av ingrepp och procedurens varaktighet .

Dessutom kommer vi på ett utforskande sätt att utvärdera propofols farmakogenetik. CYP2B6 och UGT1A9 är mycket polymorfa enzymer som ansvarar för metabolismen av propofol (20, 21). Nya alleliska former av CYP2B6 (22) och UGT1A9 (23) identifierades nyligen som potentiellt skulle kunna förklara en del av den stora variationen mellan patienternas clearance vilket resulterar i stora skillnader i blodkoncentrationer av propofol och svar på standarddoser.

STUDIEDESIGN Beskrivning av studiedesign Studien kommer att vara en klinisk icke-interventionsstudie och kommer inte att störa den vanliga anestetiska och perioperativa vården förutom BIS-övervakning och ytterligare blodprovstagning från en inneboende linje under och efter anestesi. Ett blodprov för genetisk testning (3 ml) och 1,0 ml för baseline PK/PD-modellering kommer att tas från en venlinje placerad för klinisk standard av vård. De återstående 1,0 ml serieblodproverna för farmakokinetisk modellering kommer att tas från en innestående venlinje placerad under anestesi.

Hastigheten som propofol kommer att ges kommer att standardiseras för att minimera variationen mellan anestesiologer. Induktion av anestesi kommer att göras med en infusion av 1000mcg/kg/min av propofol. Denna bolus kommer att följas av propofolinfusion med en hastighet av 250-350 mcg/kg/min under 10 minuter, och sedan titreras till kliniska behov av anestesiteamet.

Propofol-koncentrationsmätningar: Blodprover (1,0 ml) kommer att samlas in från en inneboende linje i oxalatrör. Prover kommer att samlas in vid schemalagda tidpunkter. Antalet prover för försökspersoner kan variera beroende på hur lång tid patienterna är under operation. Prover kan också tas vid oplanerade tidpunkter om dosjusteringar av propofol görs under det kirurgiska ingreppet. Den totala provvolymen för propofolkoncentrationsmätningar kommer inte att överstiga 22 ml.

Prover kommer att samlas in vid följande schemalagda och oplanerade tidpunkter. Tider för provtagning är ungefärliga. Helst bör prover som börjar med 15 minuters insamling erhållas inom +/- 5 minuter från de angivna tiderna, när det är möjligt:

Schemalagda tidpunkter:

Baslinje:

• inom 15 minuter före induktion av propofol

Efter induktion av propofol:

• 1-3 min
• 5 min

• 10 minuter

  • 15 min
  • 30 minuter
  • 45 min
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • Inom 5 minuter innan propofol-infusion avbryts

Efter avslutad propofolinfusion

• 5 min
• 10 minuter
• 15 min
• 30 minuter
• 45 min
• 120 min

Oschemalagda tidpunkter:

• Inom 5 minuter före varje dosjustering
• 60 min efter varje dosjustering

OBS: Om en schemalagd provsamling faller inom 10 minuter efter en oplanerad provsamling, kommer endast det oplanerade provet att samlas in.

Helblodsprover kommer att förvaras vid 4°C fram till analys (inom 1 månad).

BIS-övervakning: En BIS-sensor för engångsbruk som är lämplig för ålder och huvud (standard pediatrisk eller XP-sensor, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) kommer att placeras på varje barns panna och kopplas till en BIS-monitor enligt anvisningar från tillverkaren och beskriven nyligen av oss (5). Sensorerna är för engångsbruk och är latex/PVC-fria.

Varje sensor innehåller en remsa med elektroder. Denna enhet i ett stycke är belagd med ett lim av medicinsk kvalitet för att upprätta elektrisk kontakt när den placeras på pannan, och är designad för symmetrisk placering för att fånga bi-hemisfärisk data. Sensorn ansluts via en kabel till en VISTA fristående enhetsmodul som fungerar som ett gränssnitt mellan sensorn och BIS-monitorn. Denna modul är en signalomvandlare som tar emot elektroencefalogramsignalen (EEG) från sensorerna och omvandlar EEG-signalen till digitalt format. EEG-signalen bearbetas sedan och BIS-indexet spelas upp på monitorn. Datautgång (bearbetad och rå EEG) kommer att laddas ner.

BIS-monitorskärmen kommer att täckas under proceduren för att säkerställa att anestesipersonal som är involverad i vården blir blinda för BIS-poängen och trendskärmen för att undvika BIS-poängpåverkade förändringar i propofoldoser. I slutet av proceduren kommer BIS-data att överföras elektroniskt till en dator tillsammans med tidpunkter och andra studieparametrar (18). Data som kommer att samlas in på fallrapportformulär inkluderar följande: datum och tid för BIS-datainsamling, inklusive start- och sluttider; lägsta, genomsnittliga och maximala BIS-värden vid olika tidpunkter inklusive under propofol bolusdoser, hastighetsförändringar och utsättning; genomsnittligt signalkvalitetsindex (SQI); och genomsnittlig elektromyografi (EMG).

Demografiska och kliniska data: Vi kommer att använda och analysera patientdemografiska och kliniska data i kombination med PK/PD-data (10, 11) för farmakokinetiska/farmakodynamiska modelleringsändamål. Patientdata som ska samlas in inkluderar: ålder, kön, etnicitet, vikt, längd och body mass index. Kliniska data som ska samlas in och registreras på fallrapportformulär inkluderar: blodtryck, hjärtfrekvens, temperatur och sluttidal koldioxidnivå (ETCO2). Andra kliniska data som kommer att registreras på fallrapportformulär inkluderar: tid som krävs för att förlora medvetandet (förlust av verbal kontakt), start/stopptid för propofoldosering, propofolinfusionshastigheter, propofoldosjusteringar, tid till ögonöppning vid verbal kommandopostinfusion , och sederingspoäng (Ramsey sedationsskala) postoperativt var 10:e minut (+/- 2 minuter) under de första 30 minuterna och därefter var 30:e minut (+/- 5 minuter) under tiden i Post Anesthesia Care Unit (PACU).

Farmakogenetik: Deltagande innebär insamling av ett blodprov (3,0 ml) i ett EDTA-rör (lavendeltopp) för farmakogenetisk testning. Genomiskt DNA kommer att extraheras med standardförfaranden.

Frågeformulär: Intervjun med strukturerad medvetenhetsscreening ska användas för att upptäcka medvetenhet under anestesiperioden som kan vara en negativ händelse relaterad till underdosering/minskad känslighet för propofoleffekter (24). Detta frågeformulär har använts för att upptäcka medvetenhet och perioperativa beteendestudier för barn från 5 år och äldre (25). Samma frågor kommer att användas för alla barn. Inga incitament kommer att ges för barnen att svara, och inga ledande frågor kommer att ställas under screeningintervjun.

För denna studie kommer frågeformuläret att administreras två gånger, på postoperativ dag (POD) 1 och 3. POD1-enkäten kommer att administreras av en studieanestesiolog. Om försökspersonen svarar "nej" på fråga sex kan narkosläkaren besluta att inte fortsätta intervjun. För försökspersoner som skrivits ut före POD 3 kommer föräldrar eller ett juridiskt ombud att få en skriftlig uppsättning frågor innan de lämnar sjukhuset och kommer att uppmanas att ställa frågorna till sitt barn på POD 3, skriva ner barnets svar och skicka tillbaka frågorna. . För att motivera upprepade förhör kommer föräldrarna att få veta att ett barns minnen av sin bedövning kan förändras med tiden. De ska instrueras att ställa frågorna exakt som de är skrivna och att skriva ner sitt barns svar ordagrant. Om ett barn svarar direkt på POD3-frågorna istället för att få frågorna av en förälder, kommer deras svar att utvärderas för inkludering av huvudutredaren. Försökspersoner som har gett sitt samtycke som vuxna kan svara direkt på frågorna.

Om en försöksperson fortfarande är på sjukhuset på POD 3 kommer en studieanestesiolog att administrera frågeformuläret.