Développement d'un modèle PK/PD pour le dosage individualisé du propofol

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE Hypothèse : La variabilité inter-patients des effets du propofol en relation avec la réponse clinique et les événements indésirables chez les adolescents souffrant d'obésité morbide est associée à des facteurs pharmacocinétiques identifiables.

Objectif spécifique 1 : Déterminer dans quelle mesure le poids corporel affecte la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) du propofol chez les adolescents souffrant d'obésité morbide.

Objectif spécifique 2 : Développer un algorithme de dosage basé sur un modèle PK/PD pour le dosage individualisé du propofol chez les adolescents souffrant d'obésité morbide.

Pour répondre à cette hypothèse, nous mènerons une étude clinique évaluant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du propofol chez 20 sujets obèses morbides devant subir un anneau gastrique laparoscopique ou une autre procédure élective. Des profils PK/PD complets seront obtenus pendant la chirurgie et le moniteur d'indice bispectral sera utilisé comme approche validée pour la surveillance de la PD, une mesure de la profondeur de l'anesthésie (5). L'approche de modélisation à effets mixtes non linéaires sur la population (NONMEM) sera utilisée avec une analyse approfondie des covariables pour tenir compte de la variabilité inter- et intra-individuelle observée (6, 7). Les covariables potentielles affectant le propofol PK (et PD) que nous explorerons comprennent le poids corporel total, la masse corporelle maigre, l'indice de masse corporelle (IMC), la surface corporelle (BSA), la taille, l'âge, le sexe, le type de procédure et la durée de la procédure .

De plus, de façon exploratoire, nous évaluerons la pharmacogénétique du propofol. Le CYP2B6 et l'UGT1A9 sont des enzymes hautement polymorphes responsables du métabolisme du propofol (20, 21). De nouvelles formes alléliques du CYP2B6 (22) et de l'UGT1A9 (23) ont été identifiées récemment et pourraient potentiellement expliquer une partie de la grande variabilité de la clairance entre les patients, entraînant de grandes différences dans les concentrations sanguines de propofol et les réponses aux doses standard.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Description de la conception de l'étude L'étude sera une étude clinique sans intervention et n'interférera pas avec les soins anesthésiques et périopératoires standard, à l'exception de la surveillance BIS et d'un prélèvement sanguin supplémentaire à partir d'une ligne à demeure pendant et après l'anesthésie. Un échantillon de sang pour les tests génétiques (3 ml) et 1,0 ml pour la modélisation PK/PD de base seront prélevés à partir d'une ligne veineuse placée pour la norme de soins cliniques. Les échantillons de sang en série de 1,0 ml restants pour la modélisation pharmacocinétique seront prélevés à partir d'une ligne veineuse à demeure placée sous anesthésie.

Le taux d'administration du propofol sera normalisé afin de minimiser la variabilité entre les anesthésistes. L'induction de l'anesthésie se fera avec une perfusion de 1000mcg/kg/min de propofol. Ce bolus sera suivi d'une perfusion de propofol à un débit de 250-350 mcg/kg/min pendant 10 min, puis titré selon les besoins cliniques par l'équipe d'anesthésie.

Mesures de la concentration de Propofol : Des échantillons de sang (1,0 ml) seront prélevés à partir d'une tubulure à demeure dans des tubes d'oxalate. Des échantillons seront prélevés à des moments précis. Le nombre d'échantillons pour les sujets peut varier en fonction de la durée pendant laquelle les sujets sont en chirurgie. Des échantillons peuvent également être prélevés à des moments imprévus si des ajustements de dose de propofol sont effectués au cours de l'intervention chirurgicale. Le volume total d'échantillon pour les mesures de concentration de propofol ne dépassera pas 22 ml.

Les échantillons seront prélevés aux moments programmés et non programmés suivants. Les temps de prélèvement des échantillons sont des approximations. Idéalement, les échantillons commençant par la collecte de 15 minutes doivent être obtenus dans les +/- 5 minutes des heures indiquées, lorsque cela est possible :

Points horaires programmés :

Ligne de base :

• dans les 15 minutes précédant l'induction du propofol

Après induction du propofol :

• 1-3 minutes
• 5 minutes

• 10 minutes

  • 15 min
  • 30 minutes
  • 45 minutes
  • 60 minutes
  • 120 minutes
  • 180 minutes
  • 240 minutes
  • Dans les 5 minutes précédant l'arrêt de la perfusion de propofol

Après la fin de la perfusion de propofol

• 5 minutes
• 10 minutes
• 15 min
• 30 minutes
• 45 minutes
• 120 minutes

Heures non planifiées :

• Dans les 5 minutes avant chaque ajustement de dose
• 60 min après chaque ajustement de dose

REMARQUE : Si un prélèvement d'échantillon programmé tombe dans les 10 minutes d'un prélèvement d'échantillon non programmé, seul l'échantillon non programmé sera prélevé.

Les échantillons de sang total seront conservés à 4°C jusqu'à l'analyse (dans un délai d'un mois).

Surveillance BIS : un capteur BIS jetable adapté à l'âge et à la taille de la tête (capteur standard pédiatrique ou XP, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) sera placé sur le front de chaque enfant et sera connecté à un moniteur BIS selon les instructions du fabricant et décrit récemment par nous (5). Les capteurs sont à usage unique et ne contiennent ni latex ni PVC.

Chaque capteur contient une bande d'électrodes. Cette unité monobloc est recouverte d'un adhésif de qualité médicale pour établir un contact électrique lorsqu'elle est placée sur le front, et est conçue pour un placement symétrique afin de capturer des données bi-hémisphériques. Le capteur est relié via un câble à un module d'unité autonome VISTA qui sert d'interface entre le capteur et le moniteur BIS. Ce module est un convertisseur de signal, qui acquiert le signal d'électroencéphalogramme (EEG) des capteurs et convertit le signal EEG au format numérique. Le signal EEG est ensuite traité et l'index BIS est lu sur le moniteur. La sortie des données (EEG traité et brut) sera téléchargée.

L'écran du moniteur BIS sera couvert pendant la procédure pour s'assurer que le personnel d'anesthésie impliqué dans les soins sera aveuglé au score BIS et à l'écran de tendance pour éviter les changements influencés par le score BIS dans les doses de propofol. À la fin de la procédure, les données BIS seront transférées électroniquement vers un ordinateur avec des points temporels et d'autres paramètres d'étude (18). Les données qui seront recueillies sur les formulaires de rapport de cas comprennent les éléments suivants : la date et l'heure de la collecte des données du BIS, y compris les heures de début et de fin ; valeurs minimales, moyennes et maximales du BIS à différents moments, y compris pendant les doses de bolus de propofol, les changements de débit et l'arrêt ; indice de qualité du signal moyen (SQI) ; et électromyographie moyenne (EMG).

Données démographiques et cliniques : Nous utiliserons et analyserons les données démographiques et cliniques des patients en combinaison avec les données PK/PD (10, 11) à des fins de modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique. Les données des patients à collecter comprennent : l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids, la taille et l'indice de masse corporelle. Les données cliniques à collecter et à enregistrer sur les formulaires de rapport de cas comprennent : la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la température et le niveau de dioxyde de carbone en fin d'expiration (ETCO2). D'autres données cliniques qui seront enregistrées sur les formulaires de rapport de cas comprennent : le temps nécessaire pour perdre connaissance (perte de contact verbal), l'heure de début/d'arrêt du dosage de propofol, les débits de perfusion de propofol, les ajustements de dose de propofol, le temps d'ouverture des yeux sur la commande verbale après la perfusion , et les scores de sédation (échelle de sédation de Ramsey) en post-opératoire toutes les 10 minutes (+/- 2 minutes) pendant les 30 premières minutes et ensuite toutes les 30 minutes (+/- 5 minutes) dans l'unité de soins post-anesthésiques (USPA).

Pharmacogénétique : La participation implique le prélèvement d'un échantillon de sang (3,0 ml) dans un tube EDTA (bouchon lavande) pour les tests pharmacogénétiques. L'ADN génomique sera extrait en utilisant des procédures standard.

Questionnaire(s) : L'entretien structuré de dépistage de la conscience doit être utilisé pour détecter la conscience pendant la période d'anesthésie qui peut être un événement indésirable lié à un sous-dosage/une sensibilité réduite aux effets du propofol (24). Ce questionnaire a été utilisé pour détecter les études de sensibilisation et de comportement périopératoire chez les enfants de 5 ans et plus (25). Les mêmes questions seront utilisées pour tous les enfants. Aucune incitation ne sera donnée aux enfants pour qu'ils répondent, et aucune question suggestive ne sera posée lors de l'entretien de sélection.

Pour cette étude, le questionnaire sera administré deux fois, les jours postopératoires (JPO) 1 et 3. Le questionnaire POD1 sera administré par un anesthésiste de l'étude. Si le sujet répond "non" à la question six, l'anesthésiste peut décider de ne pas poursuivre l'entretien. Pour les sujets sortis avant le POD 3, les parents ou un représentant légal recevront une série de questions écrites avant de quitter l'hôpital et seront invités à poser les questions à leur enfant sur le POD 3, à noter les réponses de l'enfant et à renvoyer les questions par courrier. . Pour justifier des interrogations répétées, les parents seront informés que les souvenirs d'un enfant de son anesthésie peuvent changer avec le temps. Il leur sera demandé de poser les questions exactement telles qu'elles sont écrites et d'écrire textuellement la réponse de leur enfant. Si un enfant répond directement aux questions du POD3 au lieu de se faire poser les questions par un parent, ses réponses seront évaluées pour inclusion par le chercheur principal. Les sujets consentants à l'âge adulte peuvent répondre directement aux questions.

Si un sujet est toujours à l'hôpital au POD 3, un anesthésiste de l'étude administrera le questionnaire.