Sviluppo del modello PK/PD per il dosaggio personalizzato di propofol

OBIETTIVI DELLO STUDIO Ipotesi: la variabilità inter-paziente degli effetti del propofol in relazione alla risposta clinica e agli eventi avversi negli adolescenti patologicamente obesi è associata a fattori farmacocinetici identificabili.

Obiettivo specifico 1: Determinare in che misura il peso corporeo influenza la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) del propofol negli adolescenti patologicamente obesi.

Obiettivo specifico 2: Sviluppare un algoritmo di dosaggio basato su modello PK/PD per il dosaggio personalizzato di propofol in adolescenti patologicamente obesi.

Per affrontare questa ipotesi, condurremo uno studio clinico che valuti la farmacocinetica e la farmacodinamica del propofol in 20 soggetti patologicamente obesi programmati per sottoporsi a bendaggio gastrico laparoscopico o altra procedura elettiva. I profili PK/PD completi saranno ottenuti durante l'intervento chirurgico e il monitor dell'indice bispettrale sarà utilizzato come approccio convalidato per il monitoraggio della PD, una misura della profondità dell'anestesia (5). L'approccio di modellazione a effetti misti non lineari della popolazione (NONMEM) sarà utilizzato con un'ampia analisi delle covariate per tenere conto della variabilità inter- e intraindividuale osservata (6, 7). Le potenziali covariate che influenzano la farmacocinetica (e la farmacocinetica) del propofol che esploreremo includono il peso corporeo totale, la massa corporea magra, l'indice di massa corporea (BMI), l'area di superficie corporea (BSA), l'altezza, l'età, il sesso, il tipo di procedura e la durata della procedura .

Inoltre, in modo esplorativo, valuteremo la farmacogenetica del propofol. CYP2B6 e UGT1A9 sono enzimi altamente polimorfici responsabili del metabolismo del propofol (20, 21). Recentemente sono state identificate nuove forme alleliche di CYP2B6 (22) e UGT1A9 (23) che potenzialmente potrebbero spiegare parte dell'ampia variabilità tra i pazienti nella clearance, con conseguenti grandi differenze nelle concentrazioni ematiche di propofol e nelle risposte alle dosi standard.

DISEGNO DELLO STUDIO Descrizione del disegno dello studio Lo studio sarà uno studio clinico di non intervento e non interferirà con l'anestesia standard e le cure perioperatorie ad eccezione del monitoraggio BIS e del prelievo di sangue aggiuntivo da una linea permanente durante e dopo l'anestesia. Un campione di sangue per il test genetico (3 ml) e 1,0 ml per il modello PK/PD al basale verrà prelevato da una linea venosa posizionata per lo standard clinico di cura. I restanti campioni di sangue seriali da 1,0 ml per la modellazione farmacocinetica saranno prelevati da una linea venosa a permanenza posta sotto anestesia.

La velocità di somministrazione del propofol sarà standardizzata per ridurre al minimo la variabilità tra gli anestesisti. L'induzione dell'anestesia verrà effettuata con un'infusione di 1000 mcg/kg/min di propofol. Questo bolo sarà seguito dall'infusione di propofol a una velocità di 250-350 mcg/kg/min per 10 min, e quindi titolato in base alle esigenze cliniche dal team di anestesia.

Misurazioni della concentrazione di propofol: i campioni di sangue (1,0 ml) saranno raccolti da una linea a permanenza in provette di ossalato. I campioni saranno raccolti nei momenti programmati. Il numero di campioni per i soggetti può variare a seconda della quantità di tempo in cui i soggetti sono in chirurgia. I campioni possono anche essere prelevati in momenti non programmati se vengono apportati aggiustamenti della dose di propofol durante la procedura chirurgica. Il volume totale del campione per le misurazioni della concentrazione di propofol non supererà i 22 ml.

I campioni saranno raccolti nei seguenti orari programmati e non programmati. I tempi per la raccolta dei campioni sono approssimativi. Idealmente, i campioni che iniziano con la raccolta di 15 minuti dovrebbero essere ottenuti entro +/- 5 minuti dai tempi elencati, quando possibile:

Punti orari programmati:

Linea di base:

• entro 15 minuti prima dell'induzione del propofol

Dopo l'induzione del propofol:

• 1-3 min
• 5 minuti

• 10 minuti

  • 15 minuti
  • 30 minuti
  • 45 min
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • Entro 5 minuti prima dell'interruzione dell'infusione di propofol

Dopo la fine dell'infusione di propofol

• 5 minuti
• 10 minuti
• 15 minuti
• 30 minuti
• 45 min
• 120 min

Momenti non programmati:

• Entro 5 minuti prima di ogni aggiustamento della dose
• 60 minuti dopo ogni aggiustamento della dose

NOTA: se un prelievo di campione programmato cade entro 10 minuti da un prelievo di campione non programmato, verrà raccolto solo il campione non programmato.

I campioni di sangue intero saranno conservati a 4°C fino al momento dell'analisi (entro 1 mese).

Monitoraggio BIS: un sensore BIS monouso adatto all'età e alla misura della testa (sensore pediatrico standard o XP, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) sarà posizionato sulla fronte di ogni bambino e sarà collegato a un monitor BIS come indicato dal produttore e descritto recentemente da noi (5). I sensori sono monouso e sono privi di lattice/PVC.

Ogni sensore contiene una striscia di elettrodi. Questa unità monopezzo è rivestita con un adesivo di grado medico per stabilire un contatto elettrico quando viene posizionata sulla fronte ed è progettata per un posizionamento simmetrico per acquisire dati biemisferici. Il sensore è collegato tramite un cavo a un modulo unità indipendente VISTA che funge da interfaccia tra il sensore e il monitor BIS. Questo modulo è un convertitore di segnale, che acquisisce il segnale dell'elettroencefalogramma (EEG) dai sensori e converte il segnale EEG in formato digitale. Il segnale EEG viene quindi elaborato e l'indice BIS viene riprodotto sul monitor. L'output dei dati (EEG elaborati e grezzi) verrà scaricato.

Lo schermo del monitor BIS sarà coperto durante la procedura per garantire che il personale anestesista coinvolto nella cura sia all'oscuro del punteggio BIS e della schermata del trend per evitare variazioni influenzate dal punteggio BIS nelle dosi di propofol. Al termine della procedura, i dati BIS saranno trasferiti elettronicamente su un computer insieme a punti temporali e altri parametri di studio (18). I dati che verranno raccolti sui moduli di segnalazione dei casi includono quanto segue: data e ora della raccolta dei dati BIS, inclusi gli orari di inizio e di fine; valori BIS minimi, medi e massimi in vari momenti, inclusi durante le dosi di bolo di propofol, le variazioni di velocità e l'interruzione; indice di qualità del segnale medio (SQI); ed elettromiografia media (EMG).

Dati demografici e clinici: utilizzeremo e analizzeremo i dati demografici e clinici dei pazienti in combinazione con i dati PK/PD (10, 11) per scopi di modellazione farmacocinetica/farmacodinamica. I dati del paziente da raccogliere includono: età, sesso, etnia, peso, altezza e indice di massa corporea. I dati clinici da raccogliere e registrare sui moduli di segnalazione dei casi includono: pressione sanguigna, frequenza cardiaca, temperatura e livello di anidride carbonica di fine espirazione (ETCO2). Altri dati clinici che verranno registrati sui moduli di segnalazione dei casi includono: tempo necessario per perdere conoscenza (perdita del contatto verbale), tempo di inizio/fine della somministrazione di propofol, velocità di infusione di propofol, aggiustamenti della dose di propofol, tempo di apertura degli occhi al comando verbale dopo l'infusione e punteggi di sedazione (scala di sedazione Ramsey) dopo l'intervento ogni 10 minuti (+/- 2 minuti) per i primi 30 minuti e successivamente ogni 30 minuti (+/- 5 minuti) mentre si è nell'unità di cura post anestesia (PACU).

Farmacogenetica: la partecipazione prevede la raccolta di un campione di sangue (3,0 ml) in una provetta con EDTA (tappo lavanda) per i test di farmacogenetica. Il DNA genomico sarà estratto utilizzando procedure standard.

Questionario/i: l'intervista strutturata di screening della consapevolezza deve essere utilizzata per rilevare la consapevolezza durante il periodo dell'anestesia che può essere un evento avverso correlato al sottodosaggio/ridotta sensibilità agli effetti del propofol (24). Questo questionario è stato utilizzato per rilevare la consapevolezza e studi comportamentali perioperatori per bambini dai 5 anni in su (25). Le stesse domande verranno utilizzate per tutti i bambini. Non verranno dati incentivi ai bambini affinché rispondano e non verranno poste domande importanti durante il colloquio di selezione.

Per questo studio, il questionario verrà somministrato due volte, il giorno postoperatorio (POD) 1 e 3. Il questionario POD1 sarà somministrato da un anestesista dello studio. Se il soggetto risponde "no" alla domanda sei, l'anestesista può decidere di non continuare il colloquio. Per i soggetti dimessi prima del POD 3, i genitori o un rappresentante legale riceveranno una serie scritta di domande prima di lasciare l'ospedale e saranno invitati a porre al proprio figlio le domande sul POD 3, annotare le risposte del bambino e rispedire le domande per posta . Per giustificare ripetuti interrogatori, ai genitori verrà detto che i ricordi di un bambino dell'anestetico potrebbero cambiare nel tempo. Devono essere istruiti a porre le domande esattamente come sono scritte e ad annotare testualmente la risposta del bambino. Se un bambino risponde direttamente alle domande POD3 invece di ricevere le domande da un genitore, le sue risposte saranno valutate per l'inclusione dal ricercatore principale. I soggetti acconsentiti in età adulta possono rispondere direttamente alle domande.

Se un soggetto è ancora in ospedale al POD 3, un anestesista dello studio somministrerà il questionario.