Vývoj PK/PD modelu pro individualizované dávkování propofolu

CÍLE STUDIE Hypotéza: Variabilita účinků propofolu mezi pacienty ve vztahu ke klinické odpovědi a nežádoucím účinkům u morbidně obézních adolescentů je spojena s identifikovatelnými farmakokinetickými faktory.

Specifický cíl 1: Zjistit, do jaké míry tělesná hmotnost ovlivňuje farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) propofolu u morbidně obézních adolescentů.

Specifický cíl 2: Vyvinout dávkovací algoritmus založený na PK/PD modelu pro individualizované dávkování propofolu u morbidně obézních adolescentů.

K vyřešení této hypotézy provedeme klinickou studii hodnotící farmakokinetiku a farmakodynamiku propofolu u 20 morbidně obézních subjektů, u nichž je plánována laparoskopická bandáž žaludku nebo jiný elektivní výkon. Úplné profily PK/PD budou získány během operace a monitor bispektrálního indexu bude použit jako ověřený přístup pro monitorování PD, měřítko hloubky anestezie [5]. Populační nelineární modelování smíšených efektů (NONMEM) bude použito s rozsáhlou analýzou kovariát, aby se zohlednila pozorovaná inter- a intraindividuální variabilita (6, 7). Potenciální kovariáty ovlivňující PK (a PD) propofolu, které prozkoumáme, zahrnují celkovou tělesnou hmotnost, svalovou hmotu, index tělesné hmotnosti (BMI), tělesný povrch (BSA), výšku, věk, pohlaví, typ zákroku a dobu trvání zákroku. .

Kromě toho průzkumným způsobem zhodnotíme farmakogenetiku propofolu. CYP2B6 a UGT1A9 jsou vysoce polymorfní enzymy odpovědné za metabolismus propofolu (20, 21). Nedávno byly identifikovány nové alelické formy CYP2B6 (22) a UGT1A9 (23), které by potenciálně mohly vysvětlit některé velké rozdíly mezi pacienty v clearance vedoucí k velkým rozdílům v koncentracích propofolu v krvi a odpovědích na standardní dávky.

NÁVRH STUDIE Popis designu studie Studie bude klinickou neintervenční studií a nebude ovlivňovat standardní anestetickou a perioperační péči s výjimkou monitorování BIS a dodatečného odběru krve ze stálé linky během a po anestezii. Jeden vzorek krve pro genetické testování (3 ml) a 1,0 ml pro základní modelování PK/PD bude odebrán z žilní linie umístěné pro klinickou standardní péči. Zbývající 1,0 ml sériové vzorky krve pro farmakokinetické modelování se odeberou ze zavedeného venózního vedení umístěného v anestezii.

Rychlost podávání propofolu bude standardizována, aby se minimalizovala variabilita mezi anesteziology. Navození anestezie bude provedeno infuzí 1000 mcg/kg/min propofolu. Po tomto bolusu bude následovat infuze propofolu rychlostí 250-350 mcg/kg/min po dobu 10 minut a poté titrována podle klinických potřeb anesteziologickým týmem.

Měření koncentrace propofolu: Vzorky krve (1,0 ml) budou odebírány ze zavedeného vedení do oxalátových zkumavek. Vzorky budou odebírány v naplánovaných časových bodech. Počet vzorků pro subjekty se může lišit v závislosti na době, po kterou jsou subjekty v operaci. Vzorky mohou být také odebrány v neplánovaných časových bodech, pokud se během chirurgického zákroku provedou úpravy dávky propofolu. Celkový objem vzorku pro měření koncentrace propofolu nepřesáhne 22 ml.

Vzorky budou odebírány v následujících plánovaných a neplánovaných časových bodech. Časy pro odběr vzorků jsou přibližné. V ideálním případě by vzorky začínající 15minutovým odběrem měly být získány během +/- 5 minut od uvedených časů, pokud je to možné:

Naplánované časové body:

Základní linie:

• do 15 minut před indukcí propofolu

Po indukci propofolu:

• 1-3 min
• 5 minut

• 10 min

  • 15 min
  • 30 min
  • 45 min
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • Do 5 minut před ukončením infuze propofolu

Po ukončení infuze propofolu

• 5 minut
• 10 min
• 15 min
• 30 min
• 45 min
• 120 min

Neplánované časové body:

• Do 5 minut před každou úpravou dávky
• 60 minut po každé úpravě dávky

POZNÁMKA: Pokud plánovaný odběr vzorku spadá do 10 minut od neplánovaného odběru vzorku, bude odebrán pouze neplánovaný vzorek.

Vzorky plné krve budou uchovávány při teplotě 4 °C až do analýzy (do 1 měsíce).

Monitorování BIS: Jednorázový senzor BIS vhodný pro věk a velikost hlavy (standardní dětský nebo XP senzor, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) bude umístěn na čelo každého dítěte a bude připojen k BIS monitoru podle pokynů výrobce a popsaného. nedávno u nás (5). Senzory jsou jednorázové a neobsahují latex/PVC.

Každý senzor obsahuje pásek elektrod. Tato jednodílná jednotka je potažena lepidlem pro lékařské účely pro vytvoření elektrického kontaktu při umístění na čelo a je navržena pro symetrické umístění pro zachycení bihemisférických dat. Senzor je připojen kabelem k samostatnému modulu VISTA, který slouží jako rozhraní mezi senzorem a monitorem BIS. Tento modul je převodník signálu, který získává signál elektroencefalogramu (EEG) ze snímačů a převádí signál EEG do digitálního formátu. Signál EEG se poté zpracuje a na monitoru se přehraje index BIS. Výstup dat (zpracovaný a nezpracovaný EEG) bude stažen.

Obrazovka monitoru BIS bude během procedury zakryta, aby se zajistilo, že anesteziologický personál zapojený do péče bude zaslepený vůči BIS skóre a trendu, aby se zabránilo změnám v dávkách propofolu ovlivněným skóre BIS. Na konci procedury budou data BIS spolu s časovými body a dalšími studijními parametry elektronicky přenesena do počítače (18). Data, která budou shromažďována na formulářích kazuistik, zahrnují následující: datum a čas sběru dat BIS, včetně časů zahájení a ukončení; minimální, průměrné a maximální hodnoty BIS v různých časových bodech včetně během bolusových dávek propofolu, změn rychlosti a přerušení; průměrný index kvality signálu (SQI); a průměrná elektromyografie (EMG).

Demografické a klinické údaje: Pro účely farmakokinetického/farmakodynamického modelování použijeme a analyzujeme demografická a klinická data pacientů v kombinaci s PK/PD údaji (10, 11). Údaje o pacientech, které mají být shromažďovány, zahrnují: věk, pohlaví, etnický původ, hmotnost, výšku a index tělesné hmotnosti. Klinická data, která mají být shromažďována a zaznamenána do formulářů kazuistiky, zahrnují: krevní tlak, srdeční frekvenci, teplotu a koncovou hladinu oxidu uhličitého (ETCO2). Mezi další klinické údaje, které budou zaznamenány na formulářích kazuistik, patří: doba potřebná ke ztrátě vědomí (ztráta verbálního kontaktu), čas zahájení/ukončení dávkování propofolu, rychlosti infuze propofolu, úpravy dávky propofolu, čas do otevření očí při verbální infuzi příkazového stanoviště a skóre sedace (Ramseyho sedativní škála) pooperačně každých 10 minut (+/- 2 minuty) během prvních 30 minut a poté každých 30 minut (+/- 5 minut) na jednotce postanestezie (PACU).

Farmakogenetika: Účast spočívá v odběru jednoho vzorku krve (3,0 ml) do zkumavky s EDTA (levandulovým vrškem) pro farmakogenetické testování. Genomová DNA bude extrahována standardními postupy.

Dotazník (dotazníky): Screeningový rozhovor se strukturovaným povědomím se použije ke zjištění povědomí během anestetického období, což může být nežádoucí příhoda související s poddávkováním/sníženou citlivostí na účinky propofolu (24). Tento dotazník byl použit ke zjištění informovanosti a perioperačních behaviorálních studií u dětí ve věku 5 let a starších (25). Stejné otázky budou použity pro všechny děti. Děti nebudou dostávat žádné pobídky, aby odpovídaly, a během screeningového rozhovoru nebudou kladeny žádné úvodní otázky.

Pro tuto studii bude dotazník zadán dvakrát, v pooperační den (POD) 1 a 3. Dotazník POD1 bude administrován studijním anesteziologem. Pokud subjekt na otázku šest odpoví „ne“, anesteziolog se může rozhodnout v rozhovoru nepokračovat. U subjektů propuštěných před POD 3 dostanou rodiče nebo zákonný zástupce písemnou sadu otázek před odchodem z nemocnice a budou požádáni, aby položili otázky svému dítěti v POD 3, zapsali si odpovědi dítěte a poslali otázky zpět. . K ospravedlnění opakovaného dotazování bude rodičům řečeno, že vzpomínky dítěte na jejich anestetikum se mohou časem měnit. Musí být poučeni, aby kladli otázky přesně tak, jak jsou napsány, a aby doslovně zapsali odpovědi svého dítěte. Pokud dítě odpoví na otázky POD3 přímo místo toho, aby mu je položil rodič, jeho odpovědi vyhodnotí hlavní řešitel. Subjekty se souhlasem jako dospělí mohou na otázky odpovídat přímo.

Pokud je subjekt v POD 3 stále v nemocnici, dotazník zadá studijní anesteziolog.