Разработка модели PK/PD для индивидуального дозирования пропофола

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Гипотеза. Вариабельность эффектов пропофола у разных пациентов в отношении клинического ответа и нежелательных явлений у подростков с морбидным ожирением связана с идентифицируемыми фармакокинетическими факторами.

Конкретная цель 1: определить, в какой степени масса тела влияет на фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) пропофола у подростков с морбидным ожирением.

Конкретная цель 2: Разработать алгоритм дозирования на основе модели ФК/ФД для индивидуального дозирования пропофола у подростков с морбидным ожирением.

Чтобы проверить эту гипотезу, мы проведем клиническое исследование по оценке фармакокинетики и фармакодинамики пропофола у 20 пациентов с морбидным ожирением, которым запланировано лапароскопическое бандажирование желудка или другая плановая процедура. Полные профили PK/PD будут получены во время операции, а монитор биспектрального индекса будет использоваться в качестве проверенного подхода для мониторинга PD, меры глубины анестезии (5). Подход популяционного нелинейного моделирования смешанных эффектов (NONMEM) будет использоваться с обширным ковариантным анализом для учета наблюдаемой межиндивидуальной и внутрииндивидуальной изменчивости (6, 7). Потенциальные ковариаты, влияющие на PK (и PD) пропофола, которые мы будем исследовать, включают общую массу тела, безжировую массу тела, индекс массы тела (ИМТ), площадь поверхности тела (ППТ), рост, возраст, пол, тип процедуры и продолжительность процедуры. .

Кроме того, в исследовательском порядке мы оценим фармакогенетику пропофола. CYP2B6 и UGT1A9 являются высокополиморфными ферментами, ответственными за метаболизм пропофола (20, 21). Недавно были идентифицированы новые аллельные формы CYP2B6 (22) и UGT1A9 (23), которые потенциально могут объяснить некоторую большую вариабельность клиренса между пациентами, приводящую к большим различиям в концентрациях пропофола в крови и реакциях на стандартные дозы.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Описание дизайна исследования Исследование будет клиническим исследованием без вмешательства и не будет мешать стандартному анестезиологическому и периоперационному уходу, за исключением мониторинга BIS и дополнительного забора крови из постоянной линии во время и после анестезии. Один образец крови для генетического тестирования (3 мл) и 1,0 мл для базового моделирования ФК/ФД будут взяты из венозной линии, установленной для клинического стандарта лечения. Остальные 1,0 мл серийных образцов крови для фармакокинетического моделирования будут взяты из постоянной венозной линии, помещенной под анестезию.

Скорость введения пропофола будет стандартизирована, чтобы свести к минимуму различия между анестезиологами. Для индукции анестезии вводят 1000 мкг/кг/мин пропофола. За этим болюсом последует инфузия пропофола со скоростью 250–350 мкг/кг/мин в течение 10 минут, после чего анестезиологическая бригада титрует дозу в соответствии с клиническими потребностями.

Измерения концентрации пропофола: Образцы крови (1,0 мл) будут взяты из постоянной линии в оксалатные пробирки. Образцы будут собираться в запланированные моменты времени. Количество образцов для субъектов может варьироваться в зависимости от количества времени, которое субъекты находятся в операционной. Образцы также могут быть взяты в незапланированные моменты времени, если во время хирургической процедуры была произведена коррекция дозы пропофола. Общий объем пробы для измерения концентрации пропофола не должен превышать 22 мл.

Образцы будут собираться в следующие запланированные и незапланированные моменты времени. Время сбора проб является приблизительным. В идеале образцы, начиная с 15-минутного сбора, должны быть получены в пределах +/- 5 минут от указанного времени, когда это возможно:

Запланированные моменты времени:

Исходный уровень:

• в течение 15 минут до введения пропофола

После индукции пропофола:

• 1-3 мин
• 5 мин

• 10 минут

  • 15 мин
  • 30 минут
  • 45 мин
  • 60 мин
  • 120 мин
  • 180 мин
  • 240 мин.
  • В течение 5 мин до прекращения инфузии пропофола

После окончания инфузии пропофола

• 5 мин
• 10 минут
• 15 мин
• 30 минут
• 45 мин
• 120 мин

Незапланированные моменты времени:

• В течение 5 мин до каждой корректировки дозы
• 60 мин после каждой корректировки дозы

ПРИМЕЧАНИЕ. Если запланированный сбор проб приходится на 10 минут после незапланированного сбора проб, будет взят только незапланированный образец.

Образцы цельной крови будут храниться при 4°C до анализа (в течение 1 месяца).

Мониторинг BIS: одноразовый датчик BIS, соответствующий возрасту и размеру головы (стандартный педиатрический датчик или датчик XP, Aspect Medical Systems, Норвуд, Массачусетс), будет помещен на лоб каждого ребенка и будет подключен к монитору BIS в соответствии с указаниями производителя и описанием. недавно нами (5). Датчики одноразовые и не содержат латекса и ПВХ.

Каждый датчик содержит полоску электродов. Это цельное устройство покрыто медицинским клеем для установления электрического контакта при размещении на лбу и предназначено для симметричного размещения для сбора данных о двух полушариях. Датчик подключается кабелем к автономному модулю VISTA, который служит интерфейсом между датчиком и монитором BIS. Этот модуль представляет собой преобразователь сигналов, который получает сигнал электроэнцефалограммы (ЭЭГ) от датчиков и преобразует сигнал ЭЭГ в цифровой формат. Затем сигнал ЭЭГ обрабатывается, и на мониторе воспроизводится индекс BIS. Выходные данные (обработанные и необработанные данные ЭЭГ) будут загружены.

Экран монитора BIS будет закрыт во время процедуры, чтобы гарантировать, что анестезиологический персонал, участвующий в уходе, не будет видеть оценку BIS и экран тенденций, чтобы избежать влияния изменений в дозах пропофола на оценку BIS. В конце процедуры данные BIS будут переданы в компьютер в электронном виде вместе с временными точками и другими параметрами исследования (18). Данные, которые будут собираться в формах отчетов о случаях, включают следующее: дата и время сбора данных BIS, включая время начала и окончания; минимальные, средние и максимальные значения BIS в различные моменты времени, в том числе во время болюсных доз пропофола, изменений скорости и прекращения лечения; средний индекс качества сигнала (SQI) и средний показатель электромиографии (EMG).

Демографические и клинические данные: мы будем использовать и анализировать демографические и клинические данные пациентов в сочетании с данными ФК/ФД (10, 11) для целей фармакокинетического/фармакодинамического моделирования. Данные пациента, которые необходимо собрать, включают: возраст, пол, этническую принадлежность, вес, рост и индекс массы тела. Клинические данные, которые должны быть собраны и зарегистрированы в формах истории болезни, включают: артериальное давление, частоту сердечных сокращений, температуру и уровень углекислого газа в конце выдоха (ETCO2). Другие клинические данные, которые будут записаны в формах истории болезни, включают: время, необходимое для потери сознания (потеря вербального контакта), время начала/остановки введения дозы пропофола, скорость инфузии пропофола, корректировки дозы пропофола, время до открытия глаз при инфузии вербального командного пункта. и оценки седации (шкала седации Ramsey) после операции каждые 10 минут (+/- 2 минуты) в течение первых 30 минут, а затем каждые 30 минут (+/- 5 минут) в отделении постанестезиологического ухода (PACU).

Фармакогенетика: Участие включает сбор одного образца крови (3,0 мл) в пробирку с ЭДТА (лавандовая крышка) для фармакогенетического тестирования. Геномная ДНК будет извлечена с использованием стандартных процедур.

Анкета (опросники): структурированное интервью для скрининга осведомленности должно использоваться для выявления осознания во время периода анестезии, которое может быть неблагоприятным явлением, связанным с недостаточной дозировкой/сниженной чувствительностью к эффектам пропофола (24). Этот вопросник использовался для выявления осведомленности и периоперационных поведенческих исследований у детей в возрасте 5 лет и старше (25). Одни и те же вопросы будут использоваться для всех детей. Дети не будут поощряться за ответы, и во время отборочного интервью не будут задаваться наводящие вопросы.

Для этого исследования анкета будет вводиться два раза, в послеоперационный день (POD) 1 и 3. Анкета POD1 будет проводиться анестезиологом-исследователем. Если испытуемый отвечает «нет» на шестой вопрос, анестезиолог может принять решение не продолжать интервью. Для субъектов, выписанных до POD 3, родителям или законному представителю будет предоставлен письменный набор вопросов перед выпиской из больницы, и им будет предложено задать своему ребенку вопросы на POD 3, записать ответы ребенка и отправить вопросы обратно по почте. . Чтобы оправдать повторный опрос, родителям скажут, что воспоминания ребенка об их анестезии могут со временем измениться. Они должны быть проинструктированы задавать вопросы точно так, как они написаны, и дословно записывать ответ своего ребенка. Если ребенок отвечает на вопросы POD3 напрямую, а не задает вопросы родителю, их ответы будут оцениваться для включения Главным исследователем. Субъекты, давшие согласие как взрослые, могут напрямую отвечать на вопросы.

Если субъект все еще находится в больнице на POD 3, анестезиолог-исследователь будет заполнять анкету.