Utvikling av PK/PD-modell for individualisert propofoldosering

STUDIEMÅL Hypotese: Variasjonen mellom pasienter i propofol-effekter i forhold til klinisk respons og uønskede hendelser hos sykelig overvektige ungdommer er assosiert med identifiserbare farmakokinetiske faktorer.

Spesifikt mål 1: Bestem i hvilken grad kroppsvekt påvirker propofols farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD) hos sykelig overvektige ungdommer.

Spesifikt mål 2: Utvikle en PK/PD-modellbasert doseringsalgoritme for individualisert propofoldosering hos sykelig overvektige ungdommer.

For å adressere denne hypotesen, vil vi gjennomføre en klinisk studie som evaluerer farmakokinetikken og farmakodynamikken til propofol hos 20 sykelig overvektige personer som er planlagt å gjennomgå laparoskopisk magebånd eller en annen valgfri prosedyre. Fullstendige PK/PD-profiler vil bli oppnådd under operasjonen, og Bispectral Index-monitoren vil bli brukt som en validert tilnærming for PD-overvåking, et mål på dybden av anestesi (5). Populasjons ikke-lineær blandet effektmodellering (NONMEM)-tilnærmingen vil bli brukt med omfattende kovariatanalyse for å ta hensyn til observert inter- og intraindividuell variasjon (6, 7). De potensielle kovariatene som påvirker propofol PK (og PD) vi vil utforske inkluderer total kroppsvekt, mager kroppsmasse, Body Mass Index (BMI), Body Surface Area (BSA), høyde, alder, kjønn, type prosedyre og prosedyrens varighet .

I tillegg vil vi på en utforskende måte evaluere propofols farmakogenetikk. CYP2B6 og UGT1A9 er svært polymorfe enzymer som er ansvarlige for metabolismen av propofol (20, 21). Nye alleliske former av CYP2B6 (22) og UGT1A9 (23) ble nylig identifisert som potensielt kan forklare noe av det store mellom pasientvariasjonen i clearance, noe som resulterer i store forskjeller i propofol-blodkonsentrasjoner og respons på standarddoser.

STUDIEDESIGN Beskrivelse av studiedesign Studien vil være en klinisk ikke-intervensjonsstudie og vil ikke forstyrre standard anestesi og perioperativ behandling bortsett fra BIS-overvåking og ytterligere blodprøvetaking fra en inneliggende linje under og etter anestesi. Én blodprøve for genetisk testing (3 ml) og 1,0 ml for baseline PK/PD-modellering vil bli tatt fra en venelinje plassert for klinisk standardbehandling. De resterende 1,0 ml serielle blodprøvene for farmakokinetisk modellering vil bli tatt fra en inneliggende venelinje plassert under anestesi.

Frekvensen som propofol vil bli gitt vil bli standardisert for å minimere variasjonen mellom anestesileger. Induksjon av anestesi vil bli gjort med en infusjon på 1000mcg/kg/min av propofol. Denne bolusen vil bli fulgt av propofol-infusjon med en hastighet på 250-350 mcg/kg/min i 10 minutter, og deretter titrert til kliniske behov av anestesiteamet.

Propofol-konsentrasjonsmålinger: Blodprøver (1,0 ml) vil bli tatt fra en inneliggende linje i oksalatrør. Prøver vil bli samlet inn på fastsatte tidspunkter. Antall prøver for forsøkspersoner kan variere avhengig av hvor lang tid forsøkspersonene er i operasjon. Prøver kan også tas på ikke-planlagte tidspunkter hvis propofoldosejusteringer gjøres under den kirurgiske prosedyren. Det totale prøvevolumet for propofolkonsentrasjonsmålinger vil ikke overstige 22ml.

Prøver vil bli samlet inn på følgende planlagte og ikke-planlagte tidspunkter. Tidspunkter for prøvesamling er omtrentlige. Ideelt sett bør prøver som begynner med 15-minutters innsamling innhentes innen +/- 5 minutter fra tidene som er oppført, når det er mulig:

Planlagte tidspunkter:

Grunnlinje:

• innen 15 minutter før induksjon av propofol

Etter induksjon av propofol:

• 1-3 min
• 5 min

• 10 min

  • 15 min
  • 30 min
  • 45 min
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • Innen 5 minutter før propofol-infusjonen stoppes

Etter avsluttet propofol-infusjon

• 5 min
• 10 min
• 15 min
• 30 min
• 45 min
• 120 min

Uplanlagte tidspunkter:

• Innen 5 minutter før hver dosejustering
• 60 minutter etter hver dosejustering

MERK: Hvis en planlagt prøvesamling faller innen 10 minutter etter en ikke-planlagt prøvesamling, vil bare den ikke-planlagte prøven bli samlet inn.

Fullblodsprøver vil bli lagret ved 4°C frem til analyse (innen 1 måned).

BIS-overvåking: En engangs-BIS-sensor tilpasset alder og hodestørrelse (standard pediatrisk eller XP-sensor, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) vil bli plassert på hvert barns panne og kobles til en BIS-monitor som anvist av produsenten og beskrevet nylig av oss (5). Sensorene er engangsbruk og er lateks/PVC-frie.

Hver sensor inneholder en stripe med elektroder. Denne enheten i ett stykke er belagt med et lim av medisinsk kvalitet for å etablere elektrisk kontakt når den plasseres på pannen, og er designet for symmetrisk plassering for å fange bi-hemisfæriske data. Sensoren kobles via en kabel til en VISTA frittstående enhetsmodul som fungerer som et grensesnitt mellom sensoren og BIS-monitoren. Denne modulen er en signalomformer som henter inn elektroencefalogramsignalet (EEG) fra sensorene og konverterer EEG-signalet til digitalt format. EEG-signalet behandles deretter og BIS-indeksen spilles av på monitoren. Datautdata (behandlet og rå EEG) vil bli lastet ned.

BIS-monitorskjermen vil bli dekket under prosedyren for å sikre at anestesipersonell som er involvert i pleien vil bli blindet for BIS-skåren og trendskjermen for å unngå BIS-skårpåvirkede endringer i propofoldoser. På slutten av prosedyren vil BIS-dataene overføres elektronisk til en datamaskin sammen med tidspunkt og andre studieparametere (18). Data som vil bli samlet inn på saksrapportskjemaer inkluderer følgende: dato og klokkeslett for BIS-datainnsamling, inkludert start- og sluttider; minimums-, gjennomsnitts- og maksimums BIS-verdier på ulike tidspunkt, inkludert under propofol bolusdoser, hastighetsendringer og seponering; gjennomsnittlig signalkvalitetsindeks (SQI); og gjennomsnittlig elektromyografi (EMG).

Demografiske og kliniske data: Vi vil bruke og analysere pasientdemografiske og kliniske data i kombinasjon med PK/PD-data (10, 11) for farmakokinetiske/farmakodynamiske modelleringsformål. Pasientdata som skal samles inn inkluderer: alder, kjønn, etnisitet, vekt, høyde og kroppsmasseindeks. Kliniske data som skal samles inn og registreres på saksrapportskjemaer inkluderer: blodtrykk, hjertefrekvens, temperatur og karbondioksidnivå i sluttvannet (ETCO2). Andre kliniske data som vil bli registrert på saksrapportskjemaer inkluderer: tid som trengs for å miste bevisstheten (tap av verbal kontakt), start-/stopptidspunkt for propofoldosering, propofol-infusjonshastigheter, propofoldosejusteringer, tid til øyeåpning ved verbal kommandopostinfusjon , og sedasjonsskårer (Ramsey sedasjonsskala) postoperativt hvert 10. minutt (+/- 2 minutter) de første 30 minuttene og deretter hvert 30. minutt (+/- 5 minutter) mens de er i Post Anesthesia Care Unit (PACU).

Farmakogenetikk: Deltakelse innebærer innsamling av én blodprøve (3,0 ml) i et EDTA-rør (lavendeltopp) for farmakogenetisk testing. Genomisk DNA vil bli ekstrahert ved bruk av standard prosedyrer.

Spørreskjema(er): The Structured Awareness Screening Interview skal brukes til å oppdage bevissthet under anestesiperioden som kan være en uønsket hendelse knyttet til underdosering/redusert følsomhet for propofoleffekter (24). Dette spørreskjemaet har blitt brukt til å oppdage bevissthet og perioperative atferdsstudier for barn fra 5 år og eldre (25). De samme spørsmålene vil bli brukt for alle barn. Det vil ikke bli gitt insentiver for barna til å svare, og ingen ledende spørsmål vil bli stilt under screeningintervjuet.

For denne studien vil spørreskjemaet bli administrert to ganger, på postoperativ dag (POD) 1 og 3. POD1-spørreskjemaet vil bli administrert av en studieanestesilege. Hvis forsøkspersonen svarer «nei» på spørsmål seks, kan anestesilege bestemme seg for ikke å fortsette intervjuet. For forsøkspersoner som er utskrevet før POD 3, vil foreldre eller en juridisk representant få et skriftlig sett med spørsmål før de forlater sykehuset og vil bli bedt om å stille barnet spørsmålene på POD 3, skrive ned barnets svar og sende spørsmålene tilbake . For å rettferdiggjøre gjentatte avhør vil foreldrene bli fortalt at et barns minner om bedøvelsen kan endre seg med tiden. De skal instrueres om å stille spørsmålene nøyaktig slik de er skrevet og å skrive ned barnets svar ordrett. Hvis et barn svarer direkte på POD3-spørsmålene i stedet for å bli stilt spørsmålene av en forelder, vil deres svar bli evaluert for inkludering av hovedetterforskeren. Personer som har samtykket som voksne kan svare direkte på spørsmålene.

Hvis en forsøksperson fortsatt er på sykehuset på POD 3, vil en studieanestesilege administrere spørreskjemaet.