开发个体化异丙酚剂量的 PK/PD 模型

研究目标 假设：与病态肥胖青少年的临床反应和不良事件相关的丙泊酚效应的患者间差异与可识别的药代动力学因素有关。

具体目标 1：确定体重对病态肥胖青少年异丙酚药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 的影响程度。

具体目标 2：开发一种基于 PK/PD 模型的剂量算法，用于病态肥胖青少年的个体化丙泊酚剂量。

为了解决这一假设，我们将开展一项临床研究，评估丙泊酚在 20 名病态肥胖受试者中的药代动力学和药效学，这些受试者计划接受腹腔镜胃束带术或其他择期手术。 将在手术期间获得完整的 PK/PD 配置文件，双频谱指数监测器将用作 PD 监测的有效方法，这是一种麻醉深度的测量 (5)。 人口非线性混合效应建模 (NONMEM) 方法将与广泛的协变量分析一起使用，以解释观察到的个体内和个体内变异性 (6, 7)。 我们将探讨的影响异丙酚 PK（和 PD）的潜在协变量包括总体重、去脂体重、体重指数 (BMI)、体表面积 (BSA)、身高、年龄、性别、手术类型和手术持续时间.

此外，我们将以探索性方式评估丙泊酚的药物遗传学。 CYP2B6 和 UGT1A9 是负责异丙酚代谢的高度多态性酶 (20, 21)。 最近发现了 CYP2B6 (22) 和 UGT1A9 (23) 的新型等位基因形式，这可能可以解释患者之间清除率的巨大差异导致丙泊酚血液浓度和对标准剂量的反应存在巨大差异的部分原因。

研究设计 研究设计说明 该研究将是一项临床非干预研究，不会干扰标准麻醉和围手术期护理，除了 BIS 监测和在麻醉期间和之后从留置管路额外采血。 一份用于基因检测的血样 (3 ml) 和 1.0 ml 用于基线 PK/PD 建模的血样将从放置用于临床标准护理的静脉管路中抽取。 用于药代动力学建模的剩余 1.0 ml 系列血样将从麻醉下放置的留置静脉管路中抽取。

给予异丙酚的速率将标准化，以尽量减少麻醉师之间的差异。 麻醉诱导将通过输注 1000mcg/kg/min 异丙酚来完成。 此推注之后将以 250-350 mcg/kg/min 的速度输注异丙酚 10 分钟，然后由麻醉团队根据临床需要进行滴定。

异丙酚浓度测量：血样（1.0 毫升）将从草酸盐管中的留置管线中收集。 样本将在预定的时间点收集。 受试者的样本数量可能会有所不同，具体取决于受试者接受手术的时间长短。 如果在手术过程中调整异丙酚剂量，也可以在计划外的时间点抽取样本。 异丙酚浓度测量的总样品体积不超过 22ml。

样本将在以下计划和计划外的时间点收集。 样本采集时间为近似值。 理想情况下，从 15 分钟收集开始的样本应在所列时间的 +/- 5 分钟内获得，如果可能的话：

预定时间点：

基线：

• 异丙酚诱导前 15 分钟内

异丙酚诱导后：

• 1-3分钟
• 5分钟

• 10分钟

  • 15分钟
  • 30分钟
  • 45分钟
  • 60分钟
  • 120分钟
  • 180分钟
  • 240分钟
  • 停止输注异丙酚前 5 分钟内

异丙酚输注结束后

• 5分钟
• 10分钟
• 15分钟
• 30分钟
• 45分钟
• 120分钟

计划外时间点：

• 每次剂量调整前 5 分钟内
• 每次剂量调整后 60 分钟

注意：如果计划的样本采集与计划外的样本采集相差 10 分钟以内，则只会采集计划外的样本。

全血样本将储存在 4°C 直至分析（1 个月内）。

BIS 监测：一个适合年龄和头部尺寸的一次性 BIS 传感器（标准儿科或 XP 传感器，Aspect Medical Systems，Norwood，MA）将被放置在每个孩子的额头上，并按照制造商的指示连接到 BIS 监测器并描述最近由我们 (5)。 这些传感器是一次性的，不含乳胶/PVC。

每个传感器都包含一条电极。 这种一体式装置涂有医用级粘合剂，放置在额头上时可建立电接触，并设计为对称放置以捕获双半球数据。 传感器通过电缆连接到 VISTA 独立单元模块，作为传感器和 BIS 监视器之间的接口。 该模块是一个信号转换器，从传感器获取脑电图（EEG）信号，并将EEG信号转换为数字格式。 然后处理 EEG 信号并在监视器上播放 BIS 指数。 将下载数据输出（处理过的和原始的脑电图）。

BIS 监视器屏幕将在手术过程中被覆盖，以确保参与护理的麻醉人员对 BIS 评分和趋势屏幕不知情，以避免 BIS 评分影响丙泊酚剂量的变化。 在程序结束时，BIS 数据将连同时间点和其他研究参数一起以电子方式传输到计算机 (18)。 将在病例报告表上收集的数据包括： BIS 数据收集的日期和时间，包括开始和结束时间；不同时间点的最小、平均和最大 BIS 值，包括异丙酚推注剂量、速率变化和停药期间；平均信号质量指数 (SQI)；和平均肌电图 (EMG)。

人口统计和临床数据：我们将结合 PK/PD 数据 (10, 11) 使用和分析患者人口统计和临床数据，用于药代动力学/药效学建模。 需要收集的患者数据包括：年龄、性别、种族、体重、身高和体重指数。 要收集并记录在病例报告表上的临床数据包括：血压、心率、体温和呼气末二氧化碳水平 (ETCO2)。 将记录在病例报告表上的其他临床数据包括：失去知觉所需的时间（失去语言联系）、异丙酚给药的开始/停止时间、异丙酚输注速率、异丙酚剂量调整、口头输注后睁眼时间和镇静评分（Ramsey 镇静量表），术后前 30 分钟每 10 分钟（+/- 2 分钟）一次，此后在麻醉后监护室 (PACU) 中每 30 分钟（+/- 5 分钟）一次。

药物遗传学：参与涉及在 EDTA（淡紫色顶部）管中收集一份血液样本（3.0 毫升）用于药物遗传学测试。 将使用标准程序提取基因组 DNA。

调查问卷：结构化意识筛查访谈应用于检测麻醉期间的意识，这可能是与剂量不足/异丙酚效应敏感性降低相关的不良事件 (24)。 该问卷已用于检测 5 岁及以上儿童的意识和围手术期行为研究 (25)。 将对所有儿童使用相同的问题。 不会给予孩子们回答的奖励，在筛选访谈期间也不会提出引导性问题。

对于这项研究，问卷将在术后第 1 天和第 3 天进行两次。 POD1 问卷将由研究麻醉师管理。 如果受试者对问题 6 的回答是“否”，麻醉师可能会决定不继续访谈。 对于 POD 3 之前出院的受试者，父母或法定代表将在离开医院前收到一组书面问题，并被要求在 POD 3 上向他们的孩子提问，写下孩子的回答，然后将问题寄回. 为了证明反复询问的合理性，父母将被告知孩子对麻醉剂的记忆可能会随着时间而改变。 应指导他们准确地按照所写的问题提出问题，并逐字记录孩子的回答。 如果孩子直接回答 POD3 问题，而不是让父母问问题，他们的回答将由首席研究员评估是否纳入。 成人同意的受试者可以直接回答问题。

如果受试者在 POD 3 时仍在医院，研究麻醉师将管理问卷。