Opracowanie modelu PK/PD do indywidualnego dawkowania propofolu

CELE BADANIA Hipoteza: Międzyosobnicza zmienność działania propofolu w odniesieniu do odpowiedzi klinicznej i zdarzeń niepożądanych u młodzieży z otyłością olbrzymią jest związana z możliwymi do zidentyfikowania czynnikami farmakokinetycznymi.

Cel szczegółowy 1: Określenie, w jakim stopniu masa ciała wpływa na farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD) propofolu u młodzieży z otyłością olbrzymią.

Cel szczegółowy 2: Opracowanie opartego na modelu PK/PD algorytmu dawkowania dla zindywidualizowanego dawkowania propofolu u młodzieży chorobliwie otyłej.

Aby odpowiedzieć na tę hipotezę, przeprowadzimy badanie kliniczne oceniające farmakokinetykę i farmakodynamikę propofolu u 20 chorobliwie otyłych pacjentów, u których zaplanowano laparoskopowe założenie opaski żołądkowej lub inny planowy zabieg. Pełne profile PK/PD zostaną uzyskane podczas operacji, a monitor Bispectral Index zostanie wykorzystany jako zwalidowana metoda monitorowania PD, miara głębokości znieczulenia (5). Podejście oparte na nieliniowym modelowaniu efektu mieszanego populacji (NONMEM) zostanie zastosowane wraz z obszerną analizą współzmiennych w celu uwzględnienia obserwowanej zmienności międzyosobniczej i międzyosobniczej (6, 7). Potencjalne współzmienne wpływające na PK (i PD) propofolu, które zbadamy, obejmują całkowitą masę ciała, beztłuszczową masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI), powierzchnię ciała (BSA), wzrost, wiek, płeć, rodzaj zabiegu i czas trwania zabiegu .

Ponadto, w sposób eksploracyjny, ocenimy farmakogenetykę propofolu. CYP2B6 i UGT1A9 to wysoce polimorficzne enzymy odpowiedzialne za metabolizm propofolu (20, 21). Niedawno zidentyfikowano nowe formy alleliczne CYP2B6 (22) i UGT1A9 (23), które potencjalnie mogą wyjaśniać niektóre z dużych różnic między pacjentami w klirensie, skutkujące dużymi różnicami w stężeniu propofolu we krwi i reakcjach na standardowe dawki.

PROJEKT BADANIA Opis projektu badania Badanie będzie klinicznym badaniem nieinterwencyjnym i nie będzie kolidować ze standardową opieką anestezjologiczną i okołooperacyjną, z wyjątkiem monitorowania BIS i dodatkowego pobierania krwi z założonej na stałe linii w trakcie i po znieczuleniu. Jedna próbka krwi do badań genetycznych (3 ml) i 1,0 ml do podstawowego modelowania PK/PD zostanie pobrana z linii żylnej umieszczonej w ramach standardowej opieki klinicznej. Pozostałe 1,0 ml seryjne próbki krwi do modelowania farmakokinetycznego zostaną pobrane z założonego na stałe wkłucia żylnego umieszczonego pod znieczuleniem.

Szybkość podawania propofolu zostanie ustandaryzowana, aby zminimalizować różnice między anestezjologami. Indukcja znieczulenia zostanie przeprowadzona za pomocą wlewu 1000 mcg/kg/min propofolu. Po tym bolusie zostanie podany wlew propofolu z szybkością 250-350 μg/kg/min przez 10 minut, a następnie zespół anestezjologiczny dostosuje dawkę do potrzeb klinicznych.

Pomiary stężenia propofolu: Próbki krwi (1,0 ml) zostaną pobrane z linii założonej na stałe do probówek szczawianowych. Próbki będą pobierane w wyznaczonych punktach czasowych. Liczba próbek dla pacjentów może się różnić w zależności od czasu, przez jaki pacjenci przebywają w chirurgii. Próbki można również pobrać w nieplanowanych punktach czasowych, jeśli podczas zabiegu chirurgicznego dostosowano dawkę propofolu. Całkowita objętość próbki do pomiaru stężenia propofolu nie może przekraczać 22ml.

Próbki będą pobierane w następujących zaplanowanych i nieplanowanych punktach czasowych. Czasy pobierania próbek są przybliżone. Najlepiej byłoby, gdyby próbki rozpoczynające się od 15-minutowego pobrania były pobierane w ciągu +/- 5 minut od podanych czasów, jeśli to możliwe:

Zaplanowane punkty czasowe:

Linia bazowa:

• w ciągu 15 minut przed indukcją propofolu

Po indukcji propofolu:

• 1-3 min
• 5 minut

• 10 minut

  • 15 minut
  • 30 minut
  • 45 minut
  • 60 min
  • 120 min
  • 180 min
  • 240 min
  • W ciągu 5 minut przed zatrzymaniem wlewu propofolu

Po zakończeniu wlewu propofolu

• 5 minut
• 10 minut
• 15 minut
• 30 minut
• 45 minut
• 120 min

Nieplanowane punkty czasowe:

• W ciągu 5 minut przed każdym dostosowaniem dawki
• 60 min po każdym dostosowaniu dawki

UWAGA: Jeśli zaplanowane pobranie próbki wypadnie w ciągu 10 minut od nieplanowanego pobrania próbki, pobrana zostanie tylko niezaplanowana próbka.

Próbki krwi pełnej będą przechowywane w temperaturze 4°C do czasu analizy (w ciągu 1 miesiąca).

Monitorowanie BIS: Jednorazowy czujnik BIS odpowiedni do wieku i rozmiaru głowy (standardowy czujnik pediatryczny lub czujnik XP, Aspect Medical Systems, Norwood, MA) zostanie umieszczony na czole każdego dziecka i zostanie podłączony do monitora BIS zgodnie z zaleceniami producenta i opisem ostatnio przez nas (5). Czujniki są jednorazowego użytku i nie zawierają lateksu ani PVC.

Każdy czujnik zawiera pasek elektrod. To jednoczęściowe urządzenie jest pokryte klejem klasy medycznej w celu ustanowienia kontaktu elektrycznego po umieszczeniu na czole i jest przeznaczone do umieszczenia symetrycznego w celu przechwytywania danych z obu półkul. Czujnik jest podłączony kablem do samodzielnego modułu VISTA, który służy jako interfejs między czujnikiem a monitorem BIS. Ten moduł jest konwerterem sygnału, który odbiera sygnał elektroencefalogramu (EEG) z czujników i konwertuje sygnał EEG na format cyfrowy. Sygnał EEG jest następnie przetwarzany, a na monitorze wyświetlany jest indeks BIS. Dane wyjściowe (przetworzone i surowe EEG) zostaną pobrane.

Ekran monitora BIS będzie zasłonięty podczas zabiegu, aby zapewnić, że personel anestezjologiczny zaangażowany w opiekę nie będzie widział wyniku BIS i ekranu trendów, aby uniknąć zmian dawek propofolu wpływających na wynik BIS. Na koniec procedury dane BIS zostaną przesłane elektronicznie do komputera wraz z punktami czasowymi i innymi parametrami badania (18). Dane, które będą gromadzone na formularzach opisów przypadków, obejmują: datę i godzinę zbierania danych BIS, w tym godziny rozpoczęcia i zakończenia; minimalne, średnie i maksymalne wartości BIS w różnych punktach czasowych, w tym podczas bolusowych dawek propofolu, zmian szybkości podawania i odstawienia; średni wskaźnik jakości sygnału (SQI) i średni elektromiografia (EMG).

Dane demograficzne i kliniczne: Będziemy wykorzystywać i analizować dane demograficzne i kliniczne pacjentów w połączeniu z danymi PK/PD (10, 11) do celów modelowania farmakokinetycznego/farmakodynamicznego. Dane pacjenta, które należy zebrać, obejmują: wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wagę, wzrost i wskaźnik masy ciała. Dane kliniczne, które należy gromadzić i zapisywać w formularzach opisów przypadków, obejmują: ciśnienie krwi, tętno, temperaturę i końcowo-wydechowy poziom dwutlenku węgla (ETCO2). Inne dane kliniczne, które zostaną zapisane w formularzach opisów przypadków, obejmują: czas potrzebny do utraty przytomności (utrata kontaktu werbalnego), czas rozpoczęcia/zakończenia podawania propofolu, szybkość infuzji propofolu, dostosowanie dawki propofolu, czas do otwarcia oczu po infuzji werbalnej , oraz oceny sedacji (skala sedacji Ramseya) po operacji co 10 minut (+/- 2 minuty) przez pierwsze 30 minut, a następnie co 30 minut (+/- 5 minut) podczas przebywania na Oddziale Opieki Po Znieczuleniu (PACU).

Farmakogenetyka: Udział polega na pobraniu jednej próbki krwi (3,0 ml) do probówki z EDTA (lawendowy wierzch) do badań farmakogenetycznych. Genomowy DNA zostanie wyekstrahowany przy użyciu standardowych procedur.

Kwestionariusz(e): Ustrukturyzowany wywiad przesiewowy świadomości służy do wykrywania świadomości podczas okresu znieczulenia, co może być zdarzeniem niepożądanym związanym z podaniem zbyt małej dawki/zmniejszoną wrażliwością na działanie propofolu (24). Kwestionariusz ten został wykorzystany do wykrywania świadomości i okołooperacyjnych badań behawioralnych u dzieci w wieku 5 lat i starszych (25). Te same pytania zostaną użyte dla wszystkich dzieci. Dzieci nie będą zachęcane do udzielania odpowiedzi, a podczas wywiadu przesiewowego nie będą zadawane żadne pytania naprowadzające.

W tym badaniu kwestionariusz zostanie podany dwukrotnie, w 1. i 3. dniu po operacji (POD). Kwestionariusz POD1 będzie podawany przez anestezjologa uczestniczącego w badaniu. Jeśli pacjent odpowie „nie” na pytanie szóste, anestezjolog może zdecydować o przerwaniu wywiadu. W przypadku pacjentów wypisanych przed POD 3, rodzice lub przedstawiciel prawny otrzymają pisemny zestaw pytań przed opuszczeniem szpitala i zostaną poproszeni o zadanie dziecku pytań w POD 3, zapisanie odpowiedzi dziecka i odesłanie pytań . Aby usprawiedliwić powtarzające się przesłuchania, rodzice zostaną poinformowani, że wspomnienia dziecka dotyczące środka znieczulającego mogą zmieniać się z czasem. Zostaną one poinstruowane, aby zadawały pytania dokładnie tak, jak zostały napisane, i zapisywały dosłownie odpowiedzi dziecka. Jeśli dziecko odpowie na pytania POD3 bezpośrednio, zamiast zadawania pytań przez rodzica, jego odpowiedzi zostaną ocenione pod kątem włączenia przez głównego badacza. Osoby, które wyraziły zgodę jako osoby dorosłe, mogą bezpośrednio odpowiadać na pytania.

Jeśli pacjent nadal przebywa w szpitalu w POD 3, ankietę przeprowadzi anestezjolog prowadzący badanie.