糖尿病性腎症患者の酸化ストレスに対する炭酸セベラマーの影響

従来の血管危険因子だけでは、慢性腎臓病 (CKD) 患者における心血管リスクの上昇を説明することはできません。 高血圧および糖尿病の罹患率が高いことに加えて、CKD患者では炎症マーカーおよびOSのレベルが上昇しており、これらが心血管疾患（CVD）の重要な危険因子として浮上しています。 CKD患者は循環終末糖化産物（AGE）レベルが上昇していることも知られており、AGEはOSを誘発し、糖尿病性微小血管および大血管合併症の発症に中心的な役割を果たすことが示されている。 CKD 患者では、高レベルの OS 環境下での腎クリアランスの減少と内因性産生の増加により、二次的に AGE が蓄積します。 慢性腎臓病における複数の血管危険因子間の関係を理解する努力は、この患者集団の罹患率と死亡率の減少につながる可能性があります。

塩酸セベラマーは、複数の正に荷電したアミン基で構成される陰イオン交換樹脂で、ステージ V の CKD 患者の高リン酸血症の治療に使用されます。 正に帯電したアミン基は、負に帯電した食物性リン酸塩と結合し、全身吸収を防ぎます。 塩酸セベラマーには、LDL レベルの低下、高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) レベルの低下、インスリン抵抗性の改善という追加の利点があることが示されています。 塩酸セベラマーで治療された患者は、血管コンプライアンスが改善され、冠状血管石灰化の進行が減少することも示されています。 AGE はほとんどが負に帯電した化合物であるため、同様に炭酸セベラマーには炎症や酸化ストレスを軽減する抗 AGE 効果がある可能性があります。 炭酸セベラマーには、AGEs のレベルを低下させるという追加の利点があるという事実に基づいて、炭酸カルシウムベースのリン酸塩結合剤よりも大きな利点があると考えられます。 その結果生じるOSと炎症の両方の減少は、CKDとCVDの進行速度に対して独立した有益な効果をもたらすことが期待される。

我々は、CKD患者および動物モデルにおいて、AGEがOS、LDL、hsCRP、およびインスリン抵抗性のレベルと相関することを示した。 さらに、CKD および非 CKD 糖尿病患者において、特に食事において全体的な AGE 負荷を減少させることにより、これらの要因を改善することができます。 現在まで、塩酸セベラマーまたは炭酸セベラマーが OS および循環 AGE レベルに及ぼす影響は研究されていません。 塩酸セベラマーの抗炎症効果と脂質低下効果は、血清 AGE レベルと OS を低下させることによって生じる可能性があります。 炭酸セベラマーは塩酸セベラマーの改良型であり、代謝性アシドーシスを引き起こすことなくCKDの初期段階における高リン血症の治療において炭酸カルシウムに代わる安全かつ効果的な代替品であることが示されています。 炭酸セベラマーの開発は、CKD の初期段階の患者を研究し、炭酸セベラマーが CKD の進行を予防または遅らせるかどうかを判断する機会を提供します。 我々は、ステージ II ～ IV の糖尿病性腎症患者の血清 AGE レベルと OS に対する炭酸カルシウムと炭酸セベラマーの効果を比較することを目的とした研究を提案します。

仮説：

ステージ II ～ IV の CKD 患者に炭酸セベラマーを投与すると、炭酸カルシウムの投与と比較して、少なくとも次のような結果が得られます。

1. AGE の血清レベルが 20% 減少します。
2. 循環単核細胞におけるCRPおよびVCAM-1、またはOS（AGER1/RAGE）の炎症マーカーの10％の減少。