Effekt af sevelamercarbonat på oxidativ stress hos patienter med diabetisk nefropati

Traditionelle vaskulære risikofaktorer alene kan ikke forklare den forhøjede kardiovaskulære risiko hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD). Ud over en høj forekomst af hypertension og diabetes har patienter med CKD forhøjede niveauer af inflammatoriske markører og OS, som dukker op som vigtige risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme (CVD). Patienter med CKD er også kendt for at have forhøjede niveauer af cirkulerende avancerede glycation slutprodukter (AGE'er), som har vist sig at inducere OS og at spille en central rolle i udviklingen af ​​diabetiske mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer. Hos CKD-patienter akkumuleres AGE'er sekundært til nedsat renal clearance og øget endogen produktion ved høje niveauer af OS. Bestræbelser på at forstå sammenhænge mellem de mange vaskulære risikofaktorer ved kronisk nyresygdom kan føre til reduceret morbiditet og dødelighed i denne patientpopulation.

Sevelamer Hydrochloride er en anionbytterharpiks sammensat af flere positivt ladede amingrupper indiceret til behandling af hyperphosphatæmi hos patienter med stadium V CKD. De positivt ladede amingrupper binder negativt ladet diætphosphat, hvilket forhindrer systemisk absorption. Sevelamer Hydrochloride har vist sig at have de ekstra fordele ved at sænke LDL-niveauer, sænke højt følsomt C-reaktivt protein (hsCRP) niveauer og forbedre insulinresistens. Patienter behandlet med Sevelamer Hydrochloride har også vist sig at have forbedret vaskulær compliance og reduceret progression af koronar vaskulær forkalkning. Da AGE'er for det meste er negativt ladede forbindelser, kan Sevelamer Carbonate analogt have anti-AGE virkninger, som kan reducere inflammation og oxidativ stress. Sevelamercarbonat ville have en stor fordel i forhold til calciumcarbonat-baserede fosfatbindere, baseret på det faktum, at det ville have den ekstra fordel at reducere niveauerne af AGE'er. Den resulterende reduktion af både OS og inflammation forventes at have en uafhængig gavnlig effekt på hastigheden af ​​progression af CKD og CVD.

Vi har vist i CKD-patienter og i dyremodeller, at AGE'er korrelerer med niveauer af OS, LDL, hsCRP og insulinresistens. Derudover kan disse faktorer afhjælpes hos CKD- og ikke-CKD-diabetikere ved at reducere den samlede AGE-belastning, især i kosten. Til dato er virkningen af ​​Sevelamer Hydrochloride eller Sevelamer Carbonate på OS og cirkulerende AGE-niveauer ikke blevet undersøgt. De antiinflammatoriske og lipidsænkende virkninger af Sevelamer Hydrochloride kan opstå ved at sænke serum-AGE-niveauer og OS. Sevelamer Carbonate er en forbedret form for Sevelamer Hydrochloride, der har vist sig at være et sikkert og effektivt alternativ til calciumcarbonat i behandlingen af ​​hyperphosphatæmi i de tidligere stadier af CKD uden at forårsage metabolisk acidose. Udviklingen af ​​Sevelamer Carbonate giver mulighed for at studere patienter med tidligere stadier af CKD og afgøre, om det forhindrer eller bremser udviklingen af ​​CKD. Vi foreslår en undersøgelse designet til at sammenligne virkningerne af calciumcarbonat og Sevelamer Carbonate på serum-AGE-niveauer og OS hos patienter med stadium II-IV diabetisk nefropati.

Hypotese:

Administration af Sevelamer Carbonate hos personer med stadium II-IV CKD sammenlignet med calciumcarbonatadministration vil resultere i mindst en:

1. 20% fald i serumniveauer af AGE'er;
2. 10 % fald i inflammatoriske markører for CRP og VCAM-1 eller af OS (AGER1/RAGE) i cirkulerende mononukleære celler.