Effekt av sevelamerkarbonat på oksidativt stress hos pasienter med diabetisk nefropati

Tradisjonelle vaskulære risikofaktorer alene kan ikke forklare den forhøyede kardiovaskulære risikoen hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD). I tillegg til en høy forekomst av hypertensjon og diabetes, har pasienter med CKD forhøyede nivåer av inflammatoriske markører og OS, som dukker opp som viktige risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer (CVD). Pasienter med CKD er også kjent for å ha forhøyede nivåer av sirkulerende avanserte glykasjonssluttprodukter (AGE), som har vist seg å indusere OS og å spille en sentral rolle i utviklingen av diabetiske mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. Hos CKD-pasienter akkumuleres AGE sekundært til redusert renal clearance og økt endogen produksjon ved høye nivåer av OS. Forsøk på å forstå sammenhenger mellom de mange vaskulære risikofaktorene ved kronisk nyresykdom kan føre til redusert sykelighet og dødelighet i denne populasjonen av pasienter.

Sevelamer Hydrochloride er en anionbytterharpiks sammensatt av flere positivt ladede amingrupper indisert for behandling av hyperfosfatemi hos pasienter med stadium V CKD. De positivt ladede amingruppene binder negativt ladet diettfosfat og forhindrer systemisk absorpsjon. Sevelamer Hydrochloride har vist seg å ha de ekstra fordelene ved å senke LDL-nivåer, senke nivåer av høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) og forbedre insulinresistens. Pasienter behandlet med Sevelamer Hydrochloride har også vist seg å ha forbedret vaskulær compliance og redusert progresjon av koronar vaskulær forkalkning. Siden AGE for det meste er negativt ladede forbindelser, kan Sevelamer Carbonate analogt ha anti-AGE effekter som kan redusere betennelse og oksidativt stress. Sevelamerkarbonat ville ha en stor fordel fremfor kalsiumkarbonatbaserte fosfatbindere, basert på det faktum at det ville ha den ekstra fordelen å redusere nivåene av AGE. Den resulterende reduksjonen av både OS og betennelse vil forventes å ha en uavhengig gunstig effekt på progresjonshastigheten av CKD og CVD.

Vi har vist hos CKD-pasienter og i dyremodeller at AGE korrelerer med nivåer av OS, LDL, hsCRP og insulinresistens. I tillegg kan disse faktorene korrigeres hos CKD og ikke-CKD diabetikere ved å redusere den totale AGE-belastningen, spesielt i kostholdet. Til dags dato har ikke effekten av sevelamerhydroklorid eller sevelamerkarbonat på OS og sirkulerende AGE-nivåer blitt studert. De antiinflammatoriske og lipidsenkende effektene av Sevelamer Hydrochloride kan oppstå ved å senke serum AGE-nivåer og OS. Sevelamer Carbonate er en forbedret form for Sevelamer Hydrochloride som har vist seg å være et trygt og effektivt alternativ til kalsiumkarbonat ved behandling av hyperfosfatemi i de tidligere stadiene av CKD uten å forårsake metabolsk acidose. Utviklingen av Sevelamer Carbonate gir en mulighet til å studere pasienter med tidligere stadier av CKD, og ​​å avgjøre om det forhindrer eller bremser utviklingen av CKD. Vi foreslår en studie designet for å sammenligne effekten av kalsiumkarbonat og sevelamerkarbonat på serum AGE-nivåer og OS hos pasienter med stadium II-IV diabetisk nefropati.

Hypotese:

Administrering av sevelamerkarbonat hos personer med stadium II-IV CKD, sammenlignet med administrering av kalsiumkarbonat, vil resultere i minst en:

1. 20 % reduksjon i serumnivåer av AGE;
2. 10 % død i inflammatoriske markører for CRP og VCAM-1, eller av OS (AGER1/RAGE) i sirkulerende mononukleære celler.