Effect van Sevelamer-carbonaat op oxidatieve stress bij patiënten met diabetische nefropathie

Traditionele vasculaire risicofactoren alleen kunnen het verhoogde cardiovasculaire risico bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) niet verklaren. Naast een hoge prevalentie van hypertensie en diabetes, hebben patiënten met CKD verhoogde niveaus van inflammatoire markers en OS, die in opkomst zijn als belangrijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten (CVD). Van patiënten met CKD is ook bekend dat ze verhoogde niveaus van circulerende geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) hebben, waarvan is aangetoond dat ze OS induceren en een centrale rol spelen bij de ontwikkeling van diabetische microvasculaire en macrovasculaire complicaties. Bij CKD-patiënten stapelen AGE's zich op secundair aan verminderde renale klaring en verhoogde endogene productie in de setting van hoge niveaus van OS. Pogingen om relaties tussen de meerdere vasculaire risicofactoren bij chronische nierziekte te begrijpen, kunnen leiden tot verminderde morbiditeit en mortaliteit bij deze patiëntenpopulatie.

Sevelamer-hydrochloride is een anionenuitwisselingshars die bestaat uit meerdere positief geladen aminegroepen die geïndiceerd zijn voor de behandeling van hyperfosfatemie bij patiënten met stadium V CKD. De positief geladen aminegroepen binden negatief geladen voedingsfosfaat waardoor systemische absorptie wordt voorkomen. Van sevelamer-hydrochloride is aangetoond dat het de toegevoegde voordelen heeft van verlaging van de LDL-waarden, verlaging van de niveaus van zeer gevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) en verbetering van de insulineresistentie. Van patiënten die met Sevelamer-hydrochloride werden behandeld, is ook aangetoond dat ze een verbeterde vasculaire therapietrouw hebben en een verminderde progressie van coronaire vasculaire calcificatie. Aangezien AGE's meestal negatief geladen verbindingen zijn, kan Sevelamer-carbonaat naar analogie anti-AGE-effecten hebben die ontstekingen en oxidatieve stress zouden kunnen verminderen. Sevelamer-carbonaat zou een groot voordeel hebben ten opzichte van fosfaatbinders op basis van calciumcarbonaat, gebaseerd op het feit dat het als bijkomend voordeel zou hebben dat het de niveaus van AGE's verlaagt. De resulterende vermindering van zowel OS als ontsteking zou naar verwachting een onafhankelijk gunstig effect hebben op de snelheid van progressie van CKD en CVD.

We hebben bij CKD-patiënten en in diermodellen aangetoond dat AGE's correleren met niveaus van OS, LDL, hsCRP en insulineresistentie. Bovendien kunnen deze factoren worden verholpen bij CKD- en niet-CKD-diabetici door de algehele AGE-belasting te verminderen, met name in het dieet. Tot op heden is het effect van Sevelamer-hydrochloride of Sevelamer-carbonaat op OS en circulerende AGE-spiegels niet onderzocht. De ontstekingsremmende en lipidenverlagende effecten van Sevelamer-hydrochloride kunnen optreden door verlaging van de serum-AGE-spiegels en OS. Sevelamer-carbonaat is een verbeterde vorm van Sevelamer-hydrochloride waarvan is aangetoond dat het een veilig en effectief alternatief is voor calciumcarbonaat bij de behandeling van hyperfosfatemie in de vroege stadia van CKD zonder metabole acidose te veroorzaken. De ontwikkeling van Sevelamer-carbonaat biedt de mogelijkheid om patiënten met eerdere stadia van CKD te bestuderen en te bepalen of het de progressie van CKD voorkomt of vertraagt. Wij stellen een studie voor om de effecten van calciumcarbonaat en Sevelamer-carbonaat op serum AGE-spiegels en OS bij patiënten met stadium II-IV diabetische nefropathie te vergelijken.

Hypothese:

De toediening van sevelamer-carbonaat bij personen met stadium II-IV CKD zal, in vergelijking met de toediening van calciumcarbonaat, resulteren in ten minste:

1. 20% afname van serumspiegels van AGE's;
2. 10% afname van inflammatoire markers van CRP en VCAM-1, of van OS (AGER1/RAGE) in circulerende mononucleaire cellen.