Effekt av sevelamerkarbonat på oxidativ stress hos patienter med diabetisk nefropati

Enbart traditionella vaskulära riskfaktorer kan inte förklara den förhöjda kardiovaskulära risken hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD). Förutom en hög prevalens av högt blodtryck och diabetes har patienter med kronisk nyck-sjukdom förhöjda nivåer av inflammatoriska markörer och OS, som framträder som viktiga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (CVD). Patienter med CKD är också kända för att ha förhöjda nivåer av cirkulerande avancerade glykationsslutprodukter (AGE), som har visat sig inducera OS och spela en central roll i utvecklingen av diabetiska mikrovaskulära och makrovaskulära komplikationer. Hos CKD-patienter ackumuleras AGE sekundärt till minskat renalt clearance och ökad endogen produktion vid höga nivåer av OS. Ansträngningar att förstå sambanden mellan de multipla vaskulära riskfaktorerna vid kronisk njursjukdom kan leda till minskad sjuklighet och dödlighet i denna patientpopulation.

Sevelamer Hydrochloride är ett anjonbytarharts som består av flera positivt laddade amingrupper indicerat för behandling av hyperfosfatemi hos patienter med stadium V CKD. De positivt laddade amingrupperna binder negativt laddat dietfosfat och förhindrar systemisk absorption. Sevelamer Hydrochloride har visat sig ha de extra fördelarna att sänka LDL-nivåer, sänka nivåer av högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP) och förbättra insulinresistens. Patienter som behandlats med Sevelamer Hydrochloride har också visat sig ha förbättrad vaskulär compliance och minskad progression av kranskärlsförkalkning. Eftersom AGE är mestadels negativt laddade föreningar, kan Sevelamer Carbonate i analogi ha anti-AGE effekter som kan minska inflammation och oxidativ stress. Sevelamerkarbonat skulle ha en stor fördel jämfört med kalciumkarbonatbaserade fosfatbindare, baserat på det faktum att det skulle ha den extra fördelen att det minskar nivåerna av AGE. Den resulterande minskningen av både OS och inflammation skulle förväntas ha en oberoende gynnsam effekt på progressionshastigheten för CKD och CVD.

Vi har visat i CKD-patienter och i djurmodeller att AGE korrelerar med nivåer av OS, LDL, hsCRP och insulinresistens. Dessutom kan dessa faktorer åtgärdas hos CKD- och icke-CKD-diabetiker genom att minska den totala AGE-belastningen, särskilt i kosten. Hittills har effekten av Sevelamer Hydrochloride eller Sevelamer Carbonate på OS och cirkulerande AGE-nivåer inte studerats. De antiinflammatoriska och lipidsänkande effekterna av Sevelamer Hydrochloride kan uppstå genom att sänka serum-AGE-nivåer och OS. Sevelamer Carbonate är en förbättrad form av Sevelamer Hydrochloride som har visat sig vara ett säkert och effektivt alternativ till kalciumkarbonat vid behandling av hyperfosfatemi i de tidigare stadierna av CKD utan att orsaka metabolisk acidos. Utvecklingen av Sevelamer Carbonate ger en möjlighet att studera patienter med tidigare stadier av CKD och att avgöra om det förhindrar eller bromsar utvecklingen av CKD. Vi föreslår en studie utformad för att jämföra effekterna av kalciumkarbonat och sevelamerkarbonat på serum AGE-nivåer och OS hos patienter med stadium II-IV diabetisk nefropati.

Hypotes:

Administrering av Sevelamer Carbonate hos personer med stadium II-IV CKD, jämfört med administrering av kalciumkarbonat, kommer att resultera i minst en:

1. 20 % minskning av serumnivåer av AGE;
2. 10 % avgång i inflammatoriska markörer för CRP och VCAM-1, eller av OS (AGER1/RAGE) i cirkulerande mononukleära celler.