Sevelameerikarbonaatin vaikutus oksidatiiviseen stressiin potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia

Perinteiset verisuoniriskitekijät eivät yksinään voi selittää kohonnutta kardiovaskulaarista riskiä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD). Korkean verenpaineen ja diabeteksen esiintyvyyden lisäksi CKD-potilailla on kohonneet tulehdusmerkkiaineiden ja OS:n tasot, jotka ovat nousemassa tärkeiksi sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskitekijöiksi. CKD-potilailla tiedetään myös olevan kohonneet verenkierrossa edistyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE:t) tasot, joiden on osoitettu indusoivan OS:ää ja niillä on keskeinen rooli diabeettisten mikrovaskulaaristen ja makrovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymisessä. CKD-potilailla AGE:t kumuloituvat toissijaisesti alentuneen munuaispuhdistuman ja lisääntyneen endogeenisen tuotannon seurauksena korkean OS-tason yhteydessä. Pyrkimykset ymmärtää kroonisen munuaissairauden useiden verisuoniriskitekijöiden välisiä suhteita voivat johtaa sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemiseen tässä potilaspopulaatiossa.

Sevelamer Hydrochloride on anioninvaihtohartsi, joka koostuu useista positiivisesti varautuneista amiiniryhmistä, ja se on tarkoitettu hyperfosfatemian hoitoon potilailla, joilla on vaiheen V CKD. Positiivisesti varautuneet amiiniryhmät sitovat negatiivisesti varautunutta ravinnon fosfaattia estäen systeemisen imeytymisen. Sevelameerihydrokloridin on osoitettu lisäävän LDL-tasoja, alentaa erittäin herkkiä C-reaktiivisen proteiinin (hsCRP) tasoja ja parantavan insuliiniresistenssiä. Sevelameerihydrokloridilla hoidetuilla potilailla on myös osoitettu parantuneen verisuonimyöntyvyys ja vähentyneen sepelvaltimon verisuonten kalkkeutumisen eteneminen. Koska AGE:t ovat enimmäkseen negatiivisesti varautuneita yhdisteitä, sevelameerikarbonaatilla voi analogisesti olla anti-AGE-vaikutuksia, jotka voivat vähentää tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Sevelameerikarbonaatilla olisi suuri etu verrattuna kalsiumkarbonaattipohjaisiin fosfaatin sitojiin, koska sillä olisi lisäetuna AGE-tasojen alentaminen. Tuloksena olevalla sekä OS:n että tulehduksen vähenemisellä odotetaan olevan itsenäinen edullinen vaikutus CKD:n ja CVD:n etenemisnopeuteen.

Olemme osoittaneet CKD-potilailla ja eläinmalleilla, että AGE korreloi OS-, LDL-, hsCRP- ja insuliiniresistenssin tasojen kanssa. Lisäksi näitä tekijöitä voidaan parantaa CKD- ja ei-CKD-diabeetikoilla vähentämällä yleistä AGE-kuormitusta, erityisesti ruokavaliossa. Toistaiseksi sevelameerihydrokloridin tai sevelameerikarbonaatin vaikutusta käyttöjärjestelmään ja verenkierrossa oleviin AGE-tasoihin ei ole tutkittu. Sevelamer Hydrochloridin anti-inflammatoriset ja lipidejä alentavat vaikutukset voivat ilmetä alentamalla seerumin AGE-tasoja ja käyttöjärjestelmää. Sevelamer Carbonate on parannettu Sevelamer Hydrochloride -muoto, jonka on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas vaihtoehto kalsiumkarbonaatille hyperfosfatemian hoidossa kroonisen taudin aikaisemmissa vaiheissa aiheuttamatta metabolista asidoosia. Sevelamer Carbonate -valmisteen kehittäminen tarjoaa mahdollisuuden tutkia potilaita, joilla on aikaisemmat CKD-vaiheet, ja määrittää, estääkö se vai hidastaako se CKD:n etenemistä. Ehdotamme tutkimusta, jonka tarkoituksena on vertailla kalsiumkarbonaatin ja sevelameerikarbonaatin vaikutuksia seerumin AGE-tasoihin ja OS:iin potilailla, joilla on vaiheen II-IV diabeettinen nefropatia.

Hypoteesi:

Sevelameerikarbonaatin antaminen potilaille, joilla on vaiheen II-IV krooninen sairaus, verrattuna kalsiumkarbonaatin antamiseen johtaa ainakin:

1. 20 %:n lasku AGE:n seerumitasoissa;
2. 10 %:n väheneminen CRP:n ja VCAM-1:n tai OS:n (AGER1/RAGE) tulehdusmarkkereissa kiertävissä mononukleaarisissa soluissa.