Wirkung von Sevelamercarbonat auf oxidativen Stress bei Patienten mit diabetischer Nephropathie

Traditionelle vaskuläre Risikofaktoren allein können das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) nicht erklären. Zusätzlich zu einer hohen Prävalenz von Bluthochdruck und Diabetes weisen Patienten mit CKD erhöhte Werte von Entzündungsmarkern und OS auf, die sich als wichtige Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) herausstellen. Es ist auch bekannt, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erhöhte Werte an zirkulierenden fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs) aufweisen, die nachweislich OS induzieren und eine zentrale Rolle bei der Entwicklung diabetischer mikrovaskulärer und makrovaskulärer Komplikationen spielen. Bei CKD-Patienten reichern sich AGEs als Folge einer verringerten renalen Clearance und einer erhöhten endogenen Produktion bei hohen OS-Werten an. Bemühungen, die Zusammenhänge zwischen den verschiedenen vaskulären Risikofaktoren bei chronischen Nierenerkrankungen zu verstehen, können bei dieser Patientengruppe zu einer Verringerung der Morbidität und Mortalität führen.

Sevelamerhydrochlorid ist ein Anionenaustauscherharz, das aus mehreren positiv geladenen Amingruppen besteht und für die Behandlung von Hyperphosphatämie bei Patienten mit CKD im Stadium V vorgesehen ist. Die positiv geladenen Amingruppen binden negativ geladenes Nahrungsphosphat und verhindern so die systemische Absorption. Sevelamerhydrochlorid hat nachweislich den zusätzlichen Vorteil, dass es den LDL-Spiegel senkt, den Spiegel des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hsCRP) senkt und die Insulinresistenz verbessert. Es wurde auch gezeigt, dass Patienten, die mit Sevelamerhydrochlorid behandelt wurden, eine verbesserte Gefäßcompliance und ein verringertes Fortschreiten der Koronargefäßverkalkung aufwiesen. Da es sich bei AGEs größtenteils um negativ geladene Verbindungen handelt, kann Sevelamercarbonat analog eine Anti-AGE-Wirkung haben, die Entzündungen und oxidativen Stress reduzieren könnte. Sevelamercarbonat hätte einen großen Vorteil gegenüber Phosphatbindern auf Calciumcarbonatbasis, da es den zusätzlichen Vorteil hätte, die AGE-Werte zu reduzieren. Es ist zu erwarten, dass die daraus resultierende Verringerung sowohl des OS als auch der Entzündung einen unabhängigen positiven Effekt auf die Progressionsrate von CKD und CVD hat.

Wir haben bei CNE-Patienten und in Tiermodellen gezeigt, dass AGEs mit den Niveaus von OS, LDL, hsCRP und Insulinresistenz korrelieren. Darüber hinaus können diese Faktoren bei CNI-Diabetikern und Nicht-CNI-Diabetikern durch eine Verringerung der gesamten AGE-Belastung, insbesondere in der Ernährung, behoben werden. Bisher wurde die Wirkung von Sevelamerhydrochlorid oder Sevelamercarbonat auf das OS und die zirkulierenden AGE-Spiegel nicht untersucht. Die entzündungshemmende und lipidsenkende Wirkung von Sevelamerhydrochlorid kann durch eine Senkung der AGE- und OS-Werte im Serum auftreten. Sevelamercarbonat ist eine verbesserte Form von Sevelamerhydrochlorid, die sich als sichere und wirksame Alternative zu Calciumcarbonat bei der Behandlung von Hyperphosphatämie in früheren Stadien der CKD erwiesen hat, ohne eine metabolische Azidose zu verursachen. Die Entwicklung von Sevelamercarbonat bietet die Möglichkeit, Patienten mit früheren Stadien der CKD zu untersuchen und festzustellen, ob es das Fortschreiten der CKD verhindert oder verlangsamt. Wir schlagen eine Studie vor, die darauf abzielt, die Auswirkungen von Calciumcarbonat und Sevelamercarbonat auf die AGE-Spiegel und das Gesamtüberleben im Serum bei Patienten mit diabetischer Nephropathie im Stadium II–IV zu vergleichen.

Hypothese:

Die Verabreichung von Sevelamercarbonat bei Personen mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium II–IV führt im Vergleich zur Verabreichung von Calciumcarbonat zu mindestens Folgendem:

1. 20 %ige Abnahme der AGE-Serumspiegel;
2. 10 % Rückgang der Entzündungsmarker von CRP und VCAM-1 oder des OS (AGER1/RAGE) in zirkulierenden mononukleären Zellen.